干細胞療法:腎臟疾病的潛在治療選擇

干細胞 (SC) 以其自我更新能力和在特定條件下發育成各種功能細胞的能力來描述。基于可塑性、無限放大和易于基因操作的優勢，干細胞療法為幾乎所有人類疾病開辟了新途徑。干細胞療法在治療免疫、血管、心臟和腎臟疾病等多種疾病中的應用已被廣泛探索 [1,2]。干細胞的使用也是一種有前途的腎臟疾病治療策略。

干細胞，目前被認為是一種很有前途的治療應用工具，引起了相當大的興趣和期望。憑借自我更新能力和巨大的增殖和分化潛力，干細胞療法為腎臟疾病的腎功能發展和結構修復開辟了新途徑。越來越多的證據表明，干細胞主要通過替代受損組織和旁分泌途徑發揮治療作用。

干細胞的使用也是一種有前途的腎臟疾病治療策略。在急性腎損傷 (AKI) 和慢性腎病 (CKD) 模型中獲得的越來越多的結果表明，干細胞療法在修復腎損傷、保護腎功能和結構從而延長動物存活方面具有治療潛力。

在我們進一步詳細介紹當前基于干細胞治療的方法之前，必須簡要概述有關干細胞潛在來源的背景信息。干細胞是能夠在適當條件下分化成特化細胞類型的自我更新細胞，根據其分化潛能可分為四類（圖1）。

干細胞分化潛能下的干細胞分類

基于分化潛能的干細胞分類。TSC，全能干細胞；胚胎干細胞，胚胎干細胞；iPSCs，誘導多能細胞；間充質干細胞，間充質干細胞；HSC，造血干細胞；NSC，神經干細胞；RSPCs，腎干/祖細胞。

近年來應用于治療腎病的干細胞有：胚胎干細胞、誘導多能干細胞、間充質干細胞、腎祖/干細胞，其中間充質干細胞開展的臨床試驗最多。

胚胎干細胞：以自我更新和多向分化為特征的胚胎干細胞在細胞治療和腎臟再生方面具有很大的前景。大量研究表明，小鼠胚胎干細胞 (mESCs) 可以整合到腎臟隔室中，這表明可能具有腎臟修復的功效。此外，胚胎干細胞暴露于腎臟規格所需的因素，如視黃酸、激活素A和骨形態發生蛋白 (BMP)，會在體外誘導這些細胞分化為腎譜系細胞。

誘導多能干細胞：具有胚胎干細胞的許多再生特性的誘導多能干細胞被認為是胚胎干細胞的有效替代細胞來源。事實上，誘導多能干細胞可以保留原始細胞的遺傳背景和特殊的表觀遺傳記憶，在細胞治療、腎臟再生和其他生物醫學應用中提供無可爭辯的優勢。

誘導多能干細胞被認為是緩解AKI和CKD腎組織損傷的有效手段，旁分泌途徑可能是主要機制。施用iPSC衍生的條件培養基通過下調缺血再灌注大鼠的氧化應激反應來減輕AKI。

間充質干/基質細胞：間充質干細胞的療法是目前臨床試驗中最先進的基于干細胞的療法。越來越多的證據表明，間充質干細胞在腎臟疾病中具有巨大的治療潛力，包括急性腎損傷（AKI）、慢性腎病（CKD）、糖尿病腎病 (DN)、狼瘡腎炎 (LN)、多囊腎病 (PKD) 和腎血管疾病 (RVD)。盡管尚未發現管理基于間充質干細胞的治療的統一機制，但現有數據已經揭示了幾種促進其使用的工作模型（圖2）。

間充質干細胞治療腎臟疾病的多種機制

干細胞移植治療腎病的臨床研究進展

目前間充質干細胞療法在動物模型中獲得了有希望的臨床前結果，表明間充質干細胞在減少急性和慢性腎損傷方面的有效性，但臨床試驗仍處于早期階段，主要旨在研究間充質干細胞輸注的安全性和有效性。根據美國國立衛生研究院數據庫 (ClinicalTrials.gov)的報告，迄今為止，全球已完成或正在進行109多項臨床試驗，涉及使用干細胞治療腎病。

干細胞移植能治療什么腎病

根據Gooch等人進行的臨床研究，將同種異體間充質干細胞輸注到接受體外循環心臟手術后發生AKI的高風險患者中沒有顯示出不良事件 (AE) 或嚴重不良事件 (SAE)。此外，MSC輸注可預防術后腎功能衰竭（與病例對照相比，AKI發生率為0%和20%），住院時間和再入院率降低了40% [3,4]。

目前間充質干細胞療法治療慢性腎臟病的臨床轉化仍處于早期階段，但它已經證明了改變慢性腎臟病進展的潛力。一項單中心、隨機、安慰劑對照的II/III期臨床試驗研究在隨訪12個月后調查了間充質干細胞衍生的細胞外泌體在慢性腎病的III期和IV期患者中的安全性和治療效果。盡管治療3個月后獲得的腎活檢標本顯示沒有顯著的組織學變化，但干細胞外泌體治療顯示腎功能顯著改善（eGFR提高，血清肌酐、BUN和白蛋白尿降低）[5]。

一項多中心、隨機研究證明了同種異體間充質前體細胞 (MPC) 輸注在糖尿病腎病中的安全性。eGFR為20-50ml/min/1.73m2的DN患者接受單次靜脈輸注兩劑異基因MPC或安慰劑的治療。相對于安慰劑，單次靜脈注射干細胞顯示出穩定或改善eGFR的趨勢，并在輸注后12周在預先指定的主要終點測量腎小球濾過率 (mGFR)，特別是對于那些基線eGFR較高（>30ml/min/1.73/m2) 和更高的血清IL-6濃度 (>3.5pg/dl)以上結果可以看出，經MSCs治療后患者各項指標都有明顯下降。 [6]。

還描述了間充質干細胞療法在狼瘡性腎炎患者中的安全性和耐受性。大量臨床研究表明，在系統性紅斑狼瘡患者中進行同種異體間充質干細胞移植可改善疾病活動度、改善血清學標志物并穩定腎功能[7、8、9、10]。

一項涉及81名中國活動性和難治性狼瘡性腎炎患者的研究報告稱，60.5% (49/81) 的患者在接受人臍帶間充質干細胞 (hUC-MSC) 移植的12個月就診期間實現了腎臟緩解，并且49名緩解患者中有11名（22.4%）在12個月結束時出現腎臟復發[11]。在對3名接受同種異體間充質干細胞治療的IV級狼瘡性腎炎患者進行的研究中也獲得了類似的發現。兩名患者有早期、持久和實質性的完全緩解，而第三名患者實現了部分緩解，這使得藥物劑量減少了50-90%。在治療后的第一個月，蛋白尿水平顯著改善，并且在9個月的隨訪期間持續改善[12]。

已注冊臨床試驗檢測間充質干細胞在腎臟中的功效

無論使用何種來源或方法，例如胚胎干細胞、誘導多能干細胞、間充質干細胞或腎干/祖細胞，人們普遍認為，使用干細胞療法作為腎臟疾病的臨床可行替代方案存在巨大希望。使用各種細胞來源的干細胞治療各種腎病的臨床研究進展已經證明了在急性腎損傷、糖尿病腎病和慢性腎臟病等中恢復正常腎功能的巨大希望。