干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的研究進展怎么樣？目前要解決什么問題

目前傳統療法治療系統性紅斑狼瘡效果不佳：用于治療SLE的傳統療法，特別是皮質類固醇和免疫抑制藥物，在過去兩到三十年中已導致生存率顯著提高，并減少了向終末期多器官衰竭的進展。最廣泛和經典使用的免疫抑制劑包括環磷酰胺 (CYC)、霉酚酸酯 (MMF)、來氟米特 (LEF)、甲氨蝶呤 (MTX)、環孢菌素A (CsA)、硫唑嘌呤 (AZA) 和羥氯喹 (HCQ)。然而，這些藥物中的每一種都具有高毒性和許多副作用。此外，類固醇和免疫抑制藥物并非普遍有效，在許多情況下只有部分反應或沒有反應。因此廣大醫療工作者不斷在尋求治療系統性紅斑狼瘡的新方法。

近年來，在探索SLE治療新方法的路途中，研究人員發現間充質干細胞（MSCs）具有治療系統性紅斑狼瘡的巨大潛力，其強大的組織再生、抑制炎癥及免疫調節等特性能精準靶向SLE的多條發病機制，達到“一石多鳥”的目的。既往研究多使用SLE患者自體MSCs，然而結果顯示療效和對疾病進展的控制不佳，這與SLE患者自體的MSCs存在病變有很關系。因此，目前大都使用健康異體的間充質干細胞。

間充質干細胞因其具有免疫調節、抗炎和強大分化與修復受損組織的潛力而備受關注。

異基因間充質干細胞移植的治療效果主要取決于其對各種免疫調節細胞的全身免疫調節作用。MSC可以通過兩條途徑調節T細胞功能。首先，MSC直接抑制抗原特異性T細胞的功能。其次，MSC通過刺激Treg的擴張間接抑制T細胞功能。

間充質干細胞（MSCs）具有強大的分化與修復受損組織的能力。因干細胞具有“無限”增殖，多向分化潛能，具有造血支持，免疫調控和自我復制等特點，可作為理想的“種子”細胞用于病變引起的組織器官損傷修復。間充質干細胞在系統性紅斑狼瘡治療中發揮了“訓導員”的作用，可對患者失衡的各種免疫細胞進行“調教”，讓其不再對自己的組織進行攻擊。

1996年，一項國際合作開始探索對患有嚴重自身免疫性疾病且對常規治療無反應的患者進行免疫消融的概念。人們希望在免疫系統重建后，自身免疫過程會發生“重置”。

1997年，Marmont等人進行了首例系統性紅斑狼瘡的自體造血干細胞移植。

從理論上講，造血干細胞移植可以替代自身反應性免疫系統，并為嚴重和耐藥ARD患者提供治愈潛力。一些SLE患者之前也接受過造血干細胞移植。15多年前，間充質干細胞首次用于人類造血干細胞移植增強。在許多炎癥、器官移植、自身免疫、嚴重缺血、輻射損傷和組織瘢痕形成的陽性動物模型之后，間充質干細胞首先進入GVHD炎癥性疾病的臨床試驗，然后進入MS、克羅恩病、SLE和SSc。

在過去的二十年里，全世界有超過2000名患者接受了HSCT，約有500名患者接受了MSCT。對于自體HSCT，I/II期前瞻性和回顧性研究支持自體HSCT作為嚴重受影響的狼瘡患者的潛在治療選擇，因為已注意到顯著和長期的臨床反應。SLE疾病活動指數 (SLEDAI) 評分、24小時蛋白尿、血清肌酐、血清補體和自身免疫抗體（包括抗核抗體和抗dsDNA抗體）降低，并且大多數患者持續停用免疫抑制藥物。來自CIBMTR數據庫的5年隨訪數據顯示，總生存率為84%，無病生存概率為50%，治療相關死亡率為4%。

最近一項回顧性調查審查了2001年至2008年間向歐洲血液和骨髓移植組 (EBMT) 登記處報告的來自八個中心的28名SLE患者自體 HSCT的療效和安全性。5年總生存率為81±8%，無病生存率為 29±9%，非復發死亡率為15±7%，表明自體HSCT對狼瘡患者的臨床療效令人滿意。

作為一種新的干細胞治療選擇，2007年，同種異體MSCT首次應用于重癥和耐藥性狼瘡患者。來自I期臨床研究的數據表明，異基因MSCT后疾病活動得到了令人滿意的控制，蛋白尿和血清自身免疫抗體下降。臍帶來源的MSC輸注也為嚴重狼瘡患者帶來了臨床益處，這些患者在其他方面對常規治療反應不佳。一項長達4年隨訪的進一步II期研究顯示出良好的臨床安全性，總生存率為94%，約50%的患者在4年訪視時達到并保持臨床緩解，盡管會復發疾病發生率為23%。

基于這些研究，同種異體骨髓和臍帶來源的MSCT之間的臨床療效似乎沒有差異。MSC輸注誘導多器官功能障礙緩解，包括狼瘡性腎炎、彌漫性肺泡出血和難治性血細胞減少癥。

2015年，中國南京中國南京醫科大學第一附屬醫院風濕科運用自體HSCT和同種異體MSCT的聯合移植用于一名中國女性狼瘡患者，并實現了36個月的疾病緩解，這為難治性SLE提供了一種新的有效治療選擇。

2019年7月12日，國家科學技術獎勵工作辦公室網站公布2019年度國家科學技術獎初評通過項目。其中包括53項國家自然科學獎項目、56項國家技術發明獎通用項目、152項國家科學技術進步獎通用項目。

其中南京鼓樓醫院孫凌云教授等人完成的“異體間充質干細胞治療難治性紅斑狼瘡的關鍵技術創新與臨床應用”項目被陳虎、顧曉松和徐濤三位專家提名申報醫藥衛生組“國家技術發明獎二等獎”。

2020年6月，間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗申請獲得國家藥品審評中心受理，采用的是圍產組織來源的間充質干細胞。

2022年1月，《中華風濕病學雜志》發布了由國內風濕免疫學領域眾多專家共同完成的《異體間充質干細胞治療系統性紅斑狼瘡專家共識》。該共識總結，目前全球已經有1500多例系統性紅斑狼瘡患者接受了間充質干細胞治療。間充質干細胞治療大大提高了系統性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統性紅斑狼瘡患者的生存質量和預后。

截止2022年11月14日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov上注冊的干細胞治療系統性紅斑狼瘡的臨床研究就達26項。

目前，clinicaltrials.gov上列出了26項旨在評估干細胞移植治療系統性紅斑狼瘡的臨床試驗。正在考慮的干細胞包括來自骨髓和臍帶的MSC和HSC。

HSCT的基本前提是通過替換SLE患者的異常淋巴細胞來重建免疫系統，而使用MSC的目標是調節患者現有的免疫系統微環境，例如通過抑制自身反應或上調Treg的數量。除了MSC和HSC之外，iPSC還提供了干細胞的替代來源。IPSC使我們能夠模擬正常和患病的細胞生長以及SLE的發展。隨著對患者特異性疾病發病機制的廣泛評估，這種方法可能會在未來為SLE患者提供個性化的治療選擇。

在間充質干細胞治療中，大多數臨床方案都依賴于MSC的體外培養來擴大供體的細胞群，以獲得治療應用所需的細胞數量。必須仔細監測這種離體操作過程，以在體外維持所需的治療特性（例如，免疫調節）。根據報告的I/II期臨床研究，從嚴重和耐藥SLE患者的同種異體MSCT獲得的安全性和有效性數據令人鼓舞，從而為雙盲、隨機安慰劑對照試驗提供了基礎。然而，仍有許多問題需要解決。

首先，最適合用于臨床應用的MSC來源是什么？

第二，輸注MSC的劑量應該是多少？

第三，MSCT前是否需要預處理方案？

第四，什么是實施MSCT的最佳時間？狼瘡何時進展或發病？此外，它是否應該只適用于耐藥病例？需要更多的雙盲和對照臨床研究來確認適當的治療方案。

社會和政府機構的積極支持將加快對SLE病因和發病機制的了解，從而促進治療干預措施的發展并改善患者的生活質量。建立SLE或ARD的國際SCT中心，不僅可以為研究人員和臨床醫生提供合作、交流數據和經驗的平臺，還可以規范和規范SCT方案，以確保患者安全。例如，用于動物研究或臨床試驗的干細胞在來源（供體年齡或疾病嚴重程度）、異質性、效力和細胞表型（細胞表面標記）方面的當前質量因實驗室而異。

在過去5年中，干細胞療法對系統性紅斑狼瘡有益的證據基礎逐漸增加，最初對造血干細胞移植支持的高劑量免疫抑制產生了興趣，隨后間充質干細胞移植的工作不斷增加。造血干細胞移植和間充質干細胞移植方法都有治療益處，未來，隨著未來一批又一批臨床試驗的開展及流程的不斷規范，間充質干細胞定能為治愈系統性紅斑狼瘡帶來希望！