干細胞移植在治療風濕病中的臨床應用案例

風濕病是一組侵犯關節、骨骼、肌肉、血管及有關軟組織或結締組織為主的疾病，是一組累及骨關節、其周圍軟組織（肌肉、肌腱、滑膜、軟骨等）及其他相關組織器官的慢性疾病。其中多數為自身免疫性疾病。發病多較隱蔽而緩慢，病程較長，且大多具有遺傳傾向。

風濕病：廣義上認為凡是引起骨關節，肌肉疼痛的疾病皆可歸屬為風濕病。延續下來，至今在風濕病分類上，廣義的已有100多種疾病，包括了感染性、免疫性、代謝性、內分泌性、遺傳性、退行性、腫瘤性、地方性、中毒性等多種原因引起的疾病。狹義上應該僅限于內科與免疫相關范疇的幾十種疾病。其中有些病還是跨學科的，如痛風，骨性關節病，感染性關節炎等。

疾病分類

1. 以關節炎為主的：如類風濕性關節炎( RA)，斯惕爾病又分為幼年型和成人型，強直性脊柱炎（AS)，銀屑病關節炎。

2. 與感染相關的：如風濕熱，萊姆病，賴特綜合征，反應性關節炎。

3. 彌漫性結締組織病：系統性紅斑狼瘡(SLE)，原發性干燥綜合征(pSS), 系統性硬化癥(SSc),多發性肌炎(PM)，皮肌炎(DM)，混合性結締組織病(MCTD)，血管炎。

近10年來，隨著免疫學的飛躍式發展，科學家對風濕病的研究更多透徹，風濕性關節炎已成為備受關注的話題，而關于如何治愈風濕性關節炎也成為了科學家研究的重點！

近年來，間充質干細胞在風濕性疾病中的應用受到越來越多的關注。一方面，MSCs具有分化成骨和軟骨細胞的能力；另一方面，這些干細胞也參與免疫調節，從而減輕炎癥和抗纖維化，促進血管修復，從而為風濕病的治療帶來新的希望。

研究表明，BM-MSCs誘導T淋巴細胞低反應性，調節炎癥介質的表達，顯著降低血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，產生調節性T（Treg）細胞，預防嚴重骨和軟骨損傷。間充質干細胞的免疫調節作用和組織修復能力表明它們在治療嚴重難治性自身免疫性疾病方面具有潛力（圖1）。

干細胞移植對風濕性關節炎的三大作用機制：

（1）再生：干細胞的再生能力可調節關節合成代謝和分解代謝過程的失衡，然后通過旁分泌機制分泌各種生長因子，刺激軟骨再生。

（2）抗炎：干細胞通過抑制T細胞的增殖和Tregs細胞的活化來實現對炎性關節炎的免疫調節作用，減少炎癥因子在關節腔的沉積。

（3）鎮痛：干細胞具有強大的組織修復能力，干細胞達到體內受損關節部位后，可下調炎癥因子從而緩解疼痛感。

間充質干細胞和類風濕關節炎

類風濕關節炎（RA）是一種常見的全身性自身免疫性疾病，其特征是滑膜增生和關節損傷，導致臨床上顯著的功能障礙并導致生活質量下降。

臨床案例：

在Ghoryani等人的研究中，自體BM-MSCs用于治療9名難治性RA患者。所有患者均單次靜脈注射自體BM-MSCs (1×106細胞/公斤）。MSCT后，28關節疾病活動評分 (DAS28)、視覺模擬評分 (VAS) 和紅細胞沉降率 (ESR) 值顯著降低，但未觀察到不良事件。這些發現表明，自體BM-MSCs可以減輕難治性RA的嚴重程度和活動性。

王等人證明靜脈輸注UC-MSCs（每公斤體重1×107個細胞）在17名RA患者中產生了積極的結果：所有患者的飲食、睡眠、體力和疲勞都有顯著改善。輸液時，肝腎功能血常規檢查顯示血清免疫球蛋白、C3、C4結果無明顯變化，疾病活動度下降。

在一項多中心、單盲、隨機對照Ib/IIa期試驗中，46名患者根據靜脈注射脂肪來源的 MSC（1、2、4×106在第1、5和18天，共報告了141起不良事件，其中133起為輕度或中度，無惡性腫瘤、血栓栓塞事件或死亡。給予MSCs的RA患者的臨床益處在3個月后似乎減少或波動，表明需要進行第二次移植。

綜上所述，這些結果表明間充質干細胞可以安全有效地治療類風濕關節炎，顯著改善患者的臨床癥狀，提高生活質量，預防疾病進展；此外，第二次移植可以進一步提高第一次移植的效果。因此，間充質干細胞有望成為類風濕關節炎臨床治療的新選擇。

間充質干細胞與強直性脊柱炎

強直性脊柱炎（AS）是一種慢性進行性脊柱炎性關節炎。

臨床案例：

王等人證明靜脈輸注同種異體BM-MSCs對活動性AS患者是一種有效且安全的治療方法。

在李等人的一項研究中UC-MSCs的靜脈輸注顯示出有益的結果，包括安全性和AS患者的臨床癥狀減輕。然而，需要進一步研究調查干細胞移植的有效性和靜脈注射治療AS的全身不良反應，特別是因為最近的研究由于低AS病例數，尤其是在亞洲。

間充質干細胞和系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種異質性慢性自身免疫性疾病，其特征是出現多種自身抗體，包括抗核抗體 (ANA) 和多系統受累。

UC-MSCs在血清生物學指標和腎功能方面表現出顯著改善。隨后，孫等人對87名難治性SLE患者進行了單次靜脈注射1×106/kg異基因BM-或UC-MSCs的II期臨床研究，并報告4年隨訪時的完全緩解率為50%，而總生存率為94%。這些結果表明，MSCT在臨床上改善了難治性SLE患者的器官功能障礙，并且具有良好的臨床安全性，因為所有觀察到的不良事件都與治療無關。

為了觀察可能的不良事件并評估長期安全性，9名SLE患者被輸注兩次BM-MSCs（1×106個細胞/kg，間隔一周）并隨訪6年。未觀察到其他不良事件，如心悸、頭痛、惡心或嘔吐。此外，在6年的隨訪期間，血清腫瘤標志物AFP、CEA、CA125和CA199在移植前后均未升高。

人們普遍認為，60%的狼瘡患者在病程中的某個時間會出現臨床相關的腎炎，狼瘡腎炎 (LN) 是狼瘡患者死亡的主要原因。

在一項開放標簽單中心臨床試驗中，81名活動性和難治性LN患者接受了單劑量1×106/kgMSCs。該試驗結果表明，12個月隨訪期間的總生存率為95% (77/81)。使用BILAG評分評估的LN活性在12個月的隨訪中顯著下降。使用SLEDAI評分評估的總疾病活動在同種異體MSCT后顯著改善，而未觀察到與移植相關的不良事件。這些結果表明，在12個月的隨訪中，同種異體MSCT導致活動性LN患者的腎臟緩解，證實它是難治性LN的潛在治療方法。

間充質干細胞和干燥綜合征

干燥綜合征 (SS) 是一種慢性全身性自身免疫性疾病，其特征是淋巴細胞浸潤到外分泌腺，如淚腺和唾液腺。

在Xu等人的一項研究中，24名SS患者（11例唾液腺損傷和13例多器官受累）靜脈注射UC-MSCs。該研究的結果表明，干細胞移植顯著減輕了SS癥狀，改善了干燥綜合征疾病活動指數（SSDAI）和VAS，唾液腺分泌增加，而沒有觀察到相關的副作用。

本研究證實 MSCs 的治療效果是由于其免疫調節活性，如調節CD4+T細胞，促進Treg和Th2發育，抑制Th17和Tfh炎癥反應。此外，作者還證明了基質細胞衍生因子-1/CXC趨化因子受體4型（SDF-1/CXCR4）軸在改善唾液腺功能方面發揮著重要作用。

綜上所述，UC-MSCT可顯著增加唾液流速，改善臨床癥狀，抑制炎癥。因此，異基因MSCT有可能成為一種新的、有效的、安全的治療方法。

間充質干細胞和多發性肌炎/皮肌炎

多發性肌炎/皮肌炎 (PM/DM) 是一種以近端骨骼肌無力和明顯皮膚表現為特征的自身免疫性疾病，已知會影響肌肉、肺和腎臟等多個器官。

在Liang等人的一項長期回顧性研究中。32名PM和DM患者靜脈注射1×106/kgMSCs。為期9年的隨訪研究結果表明，患者的癥狀和血清學指標有所改善，表明干細胞移植在PM和DM中的有效性和安全性，而11例患者因與移植無關的原因死亡。

在Lai等人的另一項研究中，將81名PM/DM患者隨機分為兩組：對照組44名患者單獨使用糖皮質激素和免疫抑制劑治療6個月，而移植組37名患者靜脈注射3.5–5.2×107UC-MSC。該研究的結果表明，兩組的肌酸激酶值均顯著降低；但移植組在多個時間點均優于對照組，且移植組肺功能明顯改善。1例患者在移植后死亡，未發生移植相關并發癥。

目前，研究PM/DM的研究很少，需要大規模和隨機的臨床研究來評估干細胞移植在PM/DM患者中的長期有效性和安全性，包括腫瘤和感染的風險，以及作為最佳移植劑量和時間表（表1）。

表1間充質干細胞在風濕性疾病中的臨床應用

結果表明干細胞移植治療對風濕性疾病有顯著改善，并且安全性良好，極少出現不良事件。

間充質干細胞和系統性硬化癥

系統性硬化癥 (SSc) 是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是皮膚和各種內臟器官中細胞外基質的合成和沉積增加。

在 Liang 等人的一項長期回顧性研究中。39名SSc患者靜脈注射1×106/kgMSCs。9年隨訪結果顯示，所有患者的皮膚癥狀和血清學指標均有改善，證明MSCT治療SSc的有效性和安全性，而6例患者的死亡與移植無關。

在Keyszer等人2011年的一項研究中。5名重癥SSc患者靜脈注射0.2-1.8×106/kgMSCs。在這5名患者中，3名患者肺部受累1名患者患有肺纖維化），4名患者患有皮膚潰瘍，2名患者患有肌炎。6個月內，4例患者皮膚癥狀改善，3例肢體壞死明顯減輕。由于病例的異質性，無法就BM-MSCT的療效得出明確的結論。然而，基于這些結果，BM-MSCT似乎對SSc患者是安全的，皮膚潰瘍的愈合是該療法最顯著的治療效果。

結論與展望

參考文獻：Wang, Y., Ma, D., Wu, Z.等。間充質干細胞在風濕性疾病中的臨床應用。 干細胞研究 12, 567 (2021)。https://doi.org/10.1186/s13287-021-02635-9