干細胞治療自身免疫性疾病，全球已超3500例

前言：免疫穩態的破壞，自身耐受的喪失是自身免疫性疾病發病基礎。重建免疫穩態可以治療自身免疫性疾病，其中細胞治療是一條重要途徑。歐洲血液與骨髓移植學會（EBMT）記錄超過3500例自身免疫性疾病疾病細胞治療臨床，是目前此類研究最大的數據庫，分析這些數據，有助于我們選擇合適的研究和開發方向。

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疾病分布

統計時間為1994年至2021年，總計3502例臨床。

排在第一位的是多發性硬化癥（multiple sclerosis，MS）一種以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變為主要特點的自身免疫病，總計1875例，占53.5%。

這個比例與多發性硬化癥全球發病率相關，北美和歐洲發病率高，超過100/10萬。

國內發病率低，2020年天壇醫院在The Lancet Regional Health - Western Pacific發表了國內多發性硬化癥發病率數據：兒童0.055/10萬，成人0.288/10萬。所以相應中國注冊的細胞治療MS的臨床數量也比較少，只有幾十例，如下圖

第二位是系統性硬化?。╯ystemic sclerosis，SSc），臨床上以局限或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的，可影響心、肺、腎和消化道等器官的結締組織疾病。

克羅恩病（215例）、類風濕性關節炎（169例）、系統性紅斑狼瘡（112例)則排在3-5位。

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時間分布

第一個高峰期是1999年，第二個高峰期是2015-2019年，最近兩年下降明顯，可能是受新冠流行的影響。

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自身免疫性疾病細胞治療

目前用于自身免疫性疾病治療主要包含3類細胞：間充質干細胞、調節性T細胞、髓源性抑制細胞。

1. 間充質干細胞

當間充質干細胞處于促炎細胞因子（ IL-1β, TNF-α, 和IFN-γ）的環境中時，會增強免疫抑制活性，分泌抑制性因子（TGF-β，PGE2、IDO等）或者通過細胞間接觸抑制效應細胞，并誘導調節性T細胞。可以參考之前文章：

現在使用較多的是臍帶血來源的間充質干細胞（ umbilical cord bloodderived mesenchymal stem cells，UC-MSCs）和脂肪來源的間充質干細胞（AD-MSCs）。

商業化較好的是比利時公司TiGenix，2018年被武田5.2億歐元收購。其開發的脂肪來源的間充質干細胞產品Cx611進行了類風濕性關節炎（NCT01663116）和細菌性肺炎（NCT03158727）臨床研究；Cx601目前在進行多項克羅恩病的臨床研究（CT03279081，NCT04701411，NCT05113095）。

挑戰：間充質干細胞的異質性，以及多次使用之后出現類似于移植排斥的反應。

2. 調節性T細胞

調節性T細胞作為免疫穩態維持的主力軍，基于Treg的多個臨床已經開展。

3. 髓源性抑制細胞

髓源性抑制細胞已經被報道可以抑制多種免疫細胞的效應功能，是備受關注的腫瘤免疫治療靶點，參考閱讀：腫瘤MDSCs表型及四類藥物。

在自身免疫性疾病，臨床前研究的結果是相互矛盾的。有些研究顯示MDSCs可以增加CIA小鼠模型中的Th17細胞，加重疾病，而有些研究則顯示MDSCs可以減少Th17細胞，具有治療潛力。

因為臨床前數據的不一致，目前沒有臨床研究使用MDSCs治療自身免疫性疾病。

參考資料

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2. Basil Sharrack et al，Autologous haematopoietic stem cell transplantation and other cellular therapy in multiple sclerosis and immune-mediated neurological diseases: updated guidelines and recommendations from the EBMT Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) and the Joint Accreditation Committee of EBMT and ISCT (JACIE）， Bone Marrow Transplantation (2020) 55:283–306

3. Tobias Alexander et al，Hematopoietic stem cell transplantation and cellular therapies for autoimmune diseases: overview and future considerations from the Autoimmune Diseases Working Party (ADWP) of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Marrow Transplantation; https://doi.org/10.1038/s41409-022-01702-w

4. Park EH, Lim HS, Lee S, Roh K, Seo KW, Kang KS, Shin K. Intravenous infusion of umbilical cord bloodderived mesenchymal stem cells in rheumatoid arthritis: a phase Ia clinical trial. Stem Cells Transl Med 2018;7:636-642

5. álvaro-Gracia JM, Jover JA, García-Vicu?a R, Carre?o L, Alonso A, Marsal S, Blanco F, Martínez-Taboada VM, Taylor P, Martín-Martín C, et al. Intravenous administration of expanded allogeneic adiposederived mesenchymal stem cells in refractory rheumatoid arthritis (Cx611): results of a multicentre, dose escalation, randomised, single-blind, placebo-controlled phase Ib/IIa clinical trial. Ann Rheum Dis 2017;76:196-202