中國，超過五分之一的人群飽受肝臟疾病的困擾，乙肝，丙肝，脂肪肝，肝硬化，肝癌，藥物性肝病等疾病都是常見的肝病，在這些疾病里，有一種疾病一定不能忽視，那就是肝硬化和肝癌，這兩種疾病被稱為肝病的終末階段，數(shù)據(jù)顯示，我國的肝硬化患者高達700萬人，而我國每年約33萬人死于肝硬化和原發(fā)性肝癌。肝癌疾病負擔占全球50%以上。

圖源來源：人民政協(xié)網截圖

肝硬化是各種肝臟疾病的晚期階段，近年其發(fā)病率和病死率逐漸升高。肝硬化形成的主要因素包括肝炎病毒、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等，這些因素均可導致正常肝細胞壞死和肝星狀細胞活化，進而造成肝內細胞外基質過度沉積和肝臟結構破壞。

除肝移植外，目前仍缺乏有效的終末期肝硬化治療方法，因此在肝硬化早期階段進行有效抗纖維化治療顯得尤為重要。

近年來，隨著再生醫(yī)學的發(fā)展，以干細胞移植為主的肝移植替代治療已成為最具潛力的肝硬化治療手段。干細胞是一種具有自我更新能力和多向分化潛能的細胞群,可在特定條件下分化為不同類型的細胞。

目前在肝硬化治療領域研究較多的是胚胎干細胞（ESCs）、誘導性多能干細胞（ iPSCs）和間充質干細胞（MSCs） 、造血干細胞（HSCs）。

由于干細胞在體內可通過分化為肝細胞、免疫調節(jié)、抗炎、抗纖維化、抗氧化應激和抗凋亡等途徑促進肝損傷修復；因此，未來干細胞移植有望成為延長肝硬化患者生存率的有效方法。

干細胞移植治療肝病原理

干細胞移植治療肝病的原理主要有以下幾個方面：

1）分化再生為肝細胞。干細胞在進入人體內能夠通過歸巢效應，遷徙到受損的肝組織周圍，并分化再生為新的肝細胞，替代原有損傷細胞，緩解肝臟損傷，幫助肝功能修復與再生；

2）分泌多種細胞因子。干細胞具有旁分泌多種細胞因子的作用，這些細胞生長因子能夠在肝損傷的環(huán)境中相互影響，表現(xiàn)出抗炎癥反應作用，從而促進肝細胞再生；

3） 抗纖維化。間充質干細胞能夠通過高表達基質金屬蛋白酶降解細胞外基質，直接降解肝內過量沉積的細胞外基質，從而減輕肝纖維化；

4）免疫調節(jié)。干細胞具有免疫調節(jié)的功能，它能夠通過抑制免疫細胞來進行肝臟內部環(huán)境的微調節(jié)，可減輕炎癥反應所帶來的肝臟組織損傷。

干細胞移植治療肝硬化成功率多少?

臨床研究

①胚胎干細胞（ESCs）：ESCs是早期胚胎或原始性腺中分離出來的一類細胞，具有無限增殖和分化形成各種組織細胞的潛力，在細胞替代治療方面具有廣闊的應用前景。

利用胚胎干細胞移植治療肝病也有相關研究，Tolosa等將歐洲人類胚胎干細胞系（VAL9）移植到急性肝衰竭小鼠體內，發(fā)現(xiàn)可以有效填充肝組織、恢復肝功能。

目的：觀察胚胎肝干細胞移植治療失代償期肝硬化的臨床療效和安全性。

方法：將48例失代償期肝硬化患者隨機分為治療組22例和對照組26例，均使用保守基礎治療，治療組同時使用胚胎肝干細胞移植術（采用介入方法分別1/3 注入脾臟， 2/3注入肝臟）。

治療24周后評價兩組臨床療效及child-Pugh評分情況。

結果：治療組胚胎肝干細胞對失代償期肝硬化肝功能復常顯示良好治療效應，臨床癥狀有不同程度改善。治療組總有效率為86.4%，對照組為73%。治療組顯效率13.6%，明顯高于對照組的0%。兩組治療后child-Pugh積分均較治療前明顯下降，治療組下降幅度明顯優(yōu)于對照組。見表一。

兩組病例治療前后肝功能改變：治療前與治療后24周肝功能有顯著變化，兩組ALT、AST、ALB、TP、ALP、GGT復常率基本相似，詳見表2。

結論：胚胎肝干細胞治療失代償期肝硬化對臨床癥狀的改善和肝功能恢復有較好治療作用，治療組生活質量明顯改善。

②誘導多能干細胞（iPSCs）：iPSCs由研究者于2006年首次發(fā)現(xiàn)，是一種通過特定的介質將成體細胞誘導并重新編程為未分化狀態(tài)的多能干細胞，具有與ESCs相同的增殖和分化潛能，并同時避免了倫理問題，是最有潛力的干細胞。

Takayama等將1106個人類iPS-HLCs經皮內移植到急性和慢性肝衰竭模型小鼠體內，觀察發(fā)現(xiàn)，移植小鼠的存活率和血清白蛋白水平顯著提高，并且提示人iPS-HLCs的治療作用主要由肝細胞生長因子（HGF）的分泌來實現(xiàn)的。

③間充質干細胞（MSCs）：研究發(fā)現(xiàn)MSCs能定向分化為HLCs，并對肝細胞發(fā)揮免疫調節(jié)、抗炎、抗纖維化、抗氧化應激和抗凋亡等作用，是細胞替代法治療肝硬化最具有應用價值的成體干細胞。

通過關鍵詞“間充質干細胞治療肝硬化”在萬方數(shù)據(jù)查找相關文獻，最終結果顯示458條。

大量動物實驗和臨床研究顯示，間充質干細胞移植替代治療肝硬化具有顯著優(yōu)勢。

案例一：李靜等對2017年11月前發(fā)表的MSC移植治療肝硬化的RCT進行薈萃分析，共納入研究了394例肝硬化患者，最后得出結論，間充質干細胞移植治療可顯著改善失代償期肝硬化患者的肝功能，降低病死率。

案例二：2021年，王福生院士團隊在《國際肝病學雜志》發(fā)表的研究結果（預印本）顯示，間充質干細胞顯著改善了失代償性肝硬化的肝功能及長期生存率。在本次隨機對照研究，共有219例乙肝相關失代償期肝硬化患者參加，其中對照組111人，治療組108人。隨訪時間達到了75個月。治療組每間隔4周輸注臍帶干細胞，共3次。同時，兩組都接受常規(guī)治療，并接受隨訪。該研究證實了間充質干細胞的長期效果。

④造血干細胞（HSCs）：HSCs位于骨髓中，是血液系統(tǒng)中的成體干細胞，具有分化為血液和免疫系統(tǒng)所有細胞的能力。與其他類型干細胞相比，HSCs具有易于獲得、成本低、可來源于自體而無需使用免疫抑制劑等優(yōu)點。

近年來，基于HSCs移植治療肝硬化的研究取得了顯著成果。

Guo等回顧性分析了282例肝硬化患者接受自體HSCs移植治療的遠期臨床療效，發(fā)現(xiàn)實驗組的存活時間明顯高于對照組，移植后1、2、3、5年肝功能均有明顯改善。且兩組的肝癌總發(fā)生率無顯著性差異（21.1%vs20.4%）。

另外有多項臨床研究也表明，HSCs移植能有效地改善晚期肝硬化患者的肝功能、肝組織形態(tài)學以及提高患者的生命質量。

展望

綜上所述，目前干細胞在肝硬化治療領域具有廣闊的應用前景，基礎及臨床研究均取得了巨大進展。

雖然干細胞移植治療肝硬化安全、有效，但未來仍需更大規(guī)模的臨床研究確定最佳的細胞來源、輸注途徑、劑量以及治療窗口等。

隨著技術和理論的逐步成熟，干細胞移植治療肝硬化將會更加安全、有效、便捷的展開。