干細(xì)胞療法在自身免疫性肝病中的臨床研究應(yīng)用

什么是自身免疫性肝病

自免肝屬于一種自身免疫性疾病（AILD)，是機(jī)體產(chǎn)生了針對(duì)肝細(xì)胞的抗體，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對(duì)肝細(xì)胞打破免疫耐受，進(jìn)行錯(cuò)誤的免疫識(shí)別及免疫攻擊，造成肝細(xì)胞炎癥，表現(xiàn)為肝功能的反復(fù)異常，長時(shí)間反復(fù)可逐漸進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌。按臨床及病理類型，可分為自身免疫性肝炎（AIH）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎三種類型（PSC）。

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自身免疫性肝炎有什么特點(diǎn)

自身免疫性肝炎以反復(fù)轉(zhuǎn)氨酶異常、高免疫球蛋白血癥、自身抗體陽性、女性易患、常并發(fā)其他自身免疫性疾病為特點(diǎn)。

AILD 的發(fā)病機(jī)制

1、感染及抗原的分子模擬機(jī)制；

2、遺傳因素；

3、自身免疫紊亂；

干細(xì)胞臨床價(jià)值未來可期

近年來干細(xì)胞移植在多種自身免疫性疾病干預(yù)中得到廣泛研究，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自體免疫性肝炎、過敏性皮炎等等，都是常見的自身免疫性疾病。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）最初在骨髓中發(fā)現(xiàn)，在體外可擴(kuò)增為非造血組織干細(xì)胞，具有一定的免疫調(diào)節(jié)功能。MSCs在體內(nèi)外均可抑制T淋巴細(xì)胞的活化、增殖，并可用于治療多種疾病，均取得了較好的治療效果。

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MSC對(duì)AILD的作用

肝細(xì)胞具有一定的再生能力，肝細(xì)胞受到輕度損傷時(shí)，可通過增殖進(jìn)行修復(fù) ；而肝細(xì)胞損 傷較重或受到持續(xù)的損傷時(shí)，肝臟干細(xì)胞被激活并參與到損傷修復(fù)中 ；當(dāng)損傷程度超過肝細(xì)胞和肝臟干細(xì)胞修復(fù)能力時(shí)，骨髓干細(xì)胞（包括造血干細(xì)胞、MSC和內(nèi)皮祖細(xì)胞等）被募集至損傷部位并發(fā)揮重要的修復(fù)功能。

研究表明，MSC通過分泌多種細(xì)胞因子改變了肝臟局部的免疫微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)了肝細(xì)胞的損傷修復(fù)和功能恢復(fù)。低免疫原性MSC可用于異體移植并促進(jìn)受體肝的損傷修復(fù)。

MSC治療安全性研究

MSC的安全性是MSC治療各種免疫性疾病的基礎(chǔ)。Kol等將MSC靜脈注射至正常馬體內(nèi)，觀察其性情、體溫、脈搏、 體溫等變化， 發(fā)現(xiàn)靜脈注射MSC后隨訪1周，健康馬并未出現(xiàn)臨床異常，MSC不能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，未見組織及器官毒性，MSC無明顯臨 床不良反應(yīng)。

Xu等將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSC） 輸入干燥綜合征（SS）患者體內(nèi)。 研究人員選取PBC患者給予MSC治療隨訪 1 年后均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

MSC治療AILD的臨床進(jìn)展

100所自身免疫性疾病研究試驗(yàn)基地中有22所基地研究了MSC的疾病治療作用。

有研究選取了10例UDCA治療無效的PBC患者，給予MSC治療，隨訪1年，進(jìn)行 PBC-40 問卷分析患者生活質(zhì)量，檢測(cè)患者血清中ALT、AST、ALP、γ- 轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、 總膽紅素（TBiL）、 間接膽紅素（DBiL）、 免疫球蛋白（IgM） 水平及IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、IFN-γ、腫瘤壞死因子（TNF-α），TGF-β1等因子變化，分析外周血淋巴細(xì)胞表型。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PBC患者經(jīng)MSC治療后，ALT、AST、 γ-GT、IgM 表達(dá)水平較治療前明顯降低。外周血淋巴細(xì)胞中CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少，與此同時(shí)， CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞數(shù)量增多。IL-10表達(dá)水平升高，驗(yàn)證了MSC在UDCA難治性 PBC患者中的免疫調(diào)節(jié)及治療作用。

Wang等用UC-MSC治療7例UDCA難治性PBC患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶降低，Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（MRS）可以評(píng)估PBC患者生存率，同樣說明了MSC治療的安全性及有效性。

Xiang等從外周靜脈輸注MSC，觀察了6例AILD患者的肝功能變化及治療后的安全性情況，經(jīng)治療后6例患者均達(dá)到臨床病情緩解標(biāo)準(zhǔn)，血清白蛋白水平較治療前明顯升高，ALT和AST水平低于治療前，治療后無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

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結(jié)論：MSC的低免疫原性、免疫調(diào)節(jié)等生物特性及組織損傷修復(fù)功能為AILD治療提供了新途徑。

雖然UC-MSCs移植治療有諸多優(yōu)點(diǎn)，但是尚存在許多問題需要進(jìn)一步探討，如細(xì)胞移植的數(shù)量、移植的時(shí)機(jī)、 移植治療的次數(shù)和時(shí)機(jī)間隔等。

隨著“再生醫(yī)學(xué)”的快速發(fā)展及細(xì)胞治療的不斷成熟，在不久的將來，上述問題將在研究中不斷解決。相信干細(xì)胞療法將給難治性AILD患者帶來希望，也將更好地應(yīng)用于臨床，為患者服務(wù)。