2021年5月14日，一篇刊登在國際期刊《Nature Communications》上的研究報告中，來自英國倫敦大學學院等機構的科學家們通過研究識別出了一種新型免疫療法來抵御乙肝病毒（HBV），有望通過這種新型免疫療法徹底根治乙肝！

如果說找出一種傳染病，對人類健康的威脅最大，那恐怕就要數乙肝了。根據世界衛(wèi)生組織估計：全世界人口中大約有20億人感染過乙肝，約占總人口的1/3。

乙肝病毒

在這20億人中，一部分人感染后依靠免疫系統自動清除了病毒，但仍有2-3億人會變?yōu)椴《緮y帶者和慢性乙肝患者，這些人中會有15%-25%的人因為肝炎相關疾病死亡——在全球范圍內，每年慢性HBV都會導致大約88萬人死于肝硬化或肝細胞癌。

慢性肝炎分布情況

01.

免疫系統與乙肝病毒的斗爭

中國是乙肝大國，據統計，目前我國慢乙肝感染者約7000萬例。其中慢乙肝肝炎患者約2000萬-3000萬例。我國肝硬化和肝癌患者中，由慢乙肝所致者分別為77%和84%。

乙肝為何會造成這么大的傷害？主要原因是：乙肝不是自限性疾病。患者感染急性乙肝后，會表現出與甲肝類似的癥狀，并激發(fā)起體內的免疫反應，免疫系統開始與乙肝病毒HBV作斗爭，斗爭的結果有兩種：

第一：病毒清除

如果免疫系統比較強大，在病毒入侵的初期就消滅了所有的乙肝病毒，患者會痊愈，同時產生抗體，從此不再懼怕乙肝病毒。對于成人來講，免疫系統健全時，有大約90%的感染者都會痊愈，可是對于5歲以下的兒童，由于免疫系統還不完全，一旦感染乙肝病毒，只有不到10%的人能夠將病毒清除。年齡越小，清除的比例越低。

第二：病毒攜帶

如果免疫系統沒能在6個月內清除乙肝病毒，那么病毒就會永遠在人體的肝臟細胞中，一直到人生命的終點，目前的乙肝藥物可以壓制住病毒的復制，但是無法徹底清除肝臟細胞中的乙肝病毒，這是因為乙肝病毒可以整合到肝臟細胞的DNA上。這些患者就叫做乙肝病毒攜帶者。

攜帶者又可以細分為大三陽，小三陽。大三陽和小三陽都是乙肝病毒攜帶者。

大三陽傳染性非常強。因為大三陽患者體內存在病毒，并且正在復制。小三陽的感染性沒有大三陽強。雖然小三陽患者體內病毒依然存在，但是幾乎不復制。

不過，攜帶乙肝病毒，并不等于肝炎患者。乙肝病毒就好像一群小偷，跑到肝臟去住著，還在里面生孩子。免疫系統就好像保安，守衛(wèi)著小區(qū)。

如果哪天小偷偷偷溜進了小區(qū)，最初的一段時間，保安成功把所有小偷都抓住了，乙肝病毒就被清除了。可是，如果保安漏過了一些小偷，這些小偷溜進了某個房間，還住了6個月，那現在現在保安也沒辦法把他們都抓出來了。此時，保安有兩種選擇：

第一：達成和解

保安允許小偷在房間里住著，自己也不去打擾，大家相安無事，你好我好大家好。這種情況下，人體免疫系統和病毒之間達成了某種平衡，肝臟功能并不會受到什么影響，各項指標完全正常，病毒攜帶者完全可以像正常人一樣生活。這就叫乙肝病毒攜帶者，而不叫慢性肝炎患者。比如著名演員劉德華，就是乙肝病毒攜帶者。

劉德華

第二：拆房子抓小偷

盡管保安不能把小偷都抓起來，但是他們依然非常努力的工作，拼命拆房子抓小偷。小偷也不會束手就擒，而是拼命復制東躲西藏。免疫系統與病毒的戰(zhàn)火反反復復，大量的肝細胞就會在免疫系統的炮火中被破壞，這就是慢性肝炎。在肝臟細胞被破壞時，大量的谷丙轉氨酶釋放到血液中，就會造成人體血液中的谷丙轉氨酶升高，這是肝功能的重要指標。

于是，乙肝感染者有如下幾種可能的結果：病毒被免疫系統清除痊愈、乙肝病毒攜帶者和慢性肝炎患者。對于成人來講，感染乙肝后大約有90%的患者病毒會被免疫系統清除，同時產生抗體，理論上不會再次感染乙肝，這就是一種好結果。可是對于孩子來講，免疫系統發(fā)育不健全，感染后多數都會轉為乙肝患者或者慢性肝炎患者。1歲以下的孩子感染乙肝后大約90%以上都會變?yōu)槁砸腋?/span>。

乙肝攜帶者并不一定需要治療，但是慢性乙肝患者必須進行長期抗病毒治療。因為如果不經抗病毒治療，慢性乙肝患者每年有2%-10%會轉化為肝硬化，肝硬化患者每年有3%-6%轉化為肝癌，直至死亡。現在的乙肝藥物不能清除乙肝病毒，但是可以讓乙肝病毒復制的慢一些，延緩肝硬化和肝癌的出現。

此外，慢性乙肝患者比其他患者更要注意休息。經常熬夜對身體所有器官都很有害，而對肝炎患者尤其致命。

02.

Nat Commun：新型免疫療法有望徹底根治乙肝

在前面所說的這項開創(chuàng)性研究中，英國倫敦大學的研究人員們利用直接分離自病人肝臟和腫瘤組織中的免疫細胞進行研究。結果表明，靶向作用ACAT酶或能有效增強機體的免疫反應。（ACAT是一種能幫助管理細胞中膽固醇水平的特殊酶類。）

ATAT的抑制或能增強外周和肝臟內HBV特異性的CD8+ T細胞的活性。

研究人員表示，慢性乙肝病毒感染是目前影響全球人群健康的一大重要問題，也是引發(fā)人群患肝癌的最常見原因。像T細胞等免疫細胞在抵御病毒和腫瘤方面有著非常重要的作用，但其往往會因為免疫功能嚴重失調而無法有效控制這些疾病，當前的標準治療手段往往既不能消除病毒，也不能很好預防癌癥發(fā)展和挽救免疫細胞，因此開發(fā)新型療法對于改善患者的健康至關重要。

這篇研究報告中，研究人員旨在識別出新型療法靶點來直接抑制病毒的功能，并增強宿主機體抵御病毒感染的能力。膽固醇是機體每天就能從食物中獲得的一種脂質，它能在機體的不同細胞中發(fā)揮多種功能，乙肝病毒能感染肝臟，而肝臟正好是一種富含膽固醇，又能限制機體局部免疫反應而聞名的器官。

ATAT的抑制或能增強外周和肝臟內HBV特異性的CD8+ T細胞的活性。

通過在體外對來自人類肝臟疾病組織進行研究后，研究人員發(fā)現，ACAT抑制劑能增強人類抗病毒T細胞清除病毒的能力，免疫增強效應在HBV感染的肝臟和肝癌中所發(fā)現的T細胞中尤為顯著，甚至能克服肝臟對免疫細胞功能的局部限制，從而促進T細胞靶向作用病毒和癌變細胞。

研究人員表示： 如今我們已經找到了一種高效的新型靶點，其或有望未來幫助開發(fā)治療慢性乙肝病毒感染和肝癌的新型療法。利用ACAT抑制劑來調節(jié)膽固醇代謝或許具有直接靶向作用病毒和腫瘤的獨特功能，同時還能增強T細胞的功能，這就能夠使得研究人員同時從多個方向來解決這一疾病。

這項研究，也為科學家們發(fā)現或開發(fā)慢性病毒感染和癌癥的新型療法提供了新的可能性。

參考文獻：

[1]Schmidt, N.M., Wing, P.A.C., Diniz, M.O. et al. Targeting human Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase as a dual viral and T cell metabolic checkpoint. Nat Commun 12, 2814 (2021).