摘要：干細胞技術已在多個重大慢性疾病領域實現了治療應用，成為世界研究和關注的焦點。日本干細胞監管政策較為突出開放，完善和寬松的監管制度給予了產業擴增空間。本文介紹了日本和我國干細胞行業發展現狀及監管制度特征，對比總結了我國干細胞行業發展的制約因素，為我國充分釋放干細胞產業潛能，頂層監管框架制定提出了建議。

深圳國家高技術產業創新中心聶永星等人發表了一篇《日本干細胞雙軌制監管對中國的經驗借鑒》論文。有感于該文內容應該向大眾和監管部門傳播，因此特精選該文內容分享給大家！

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單軌制與雙軌制？

當前全球不同地區和國家干細胞監管體系和框架不同，總體可分為兩類，一類是按新藥進行注冊，由藥品監督管理部門監管，典型代表是美國、歐盟; 一類是按新藥和醫療技術分類注冊，由藥品監督管理部門和衛生健康監督管理部門分開監管，典型代表為日本。（雖然CELLPLUS不這樣簡單認為，詳見既往本公眾號所書美國監管制度文章，他們也是雙軌制，只是在哪些干細胞技術歸于醫療技術，哪些歸于藥品管理，選擇嚴苛程度不同而已 ）

我國干細胞按照新藥和醫療技術分類監管，在頂層監管框架上與日本接近．總結日本干細胞監管政策演變特點，借鑒日本干細胞監管優勢，對我國創新監管政策，妥善解決我國干細胞產業發展需求與監管制度的矛盾，具有重要意義。（我們也認為既然要學習，要么全套學習，要么能學習型的發展，而不是學一半丟一半或者學點皮毛，結果丟掉的都是精華部分，無論是學美國還是學日本，只有促進行業發展才能解決監管問題）

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日本干細胞行業現狀

日本自 1981 年開始積極探索干細胞行業，至 2014 年年底，日本對再生醫學監管體系進行了改革，開始實施《再生醫學安全法》和《藥品和醫療器械法》，干細胞雙軌制監管體系逐步完善，再生醫療臨床和上市審批周期都大大加快，企業和研究機構紛紛布局再生醫療領域，研究成果涌現，臨床試驗數量激增，再生醫療產業進入活躍期。（把“再生醫學”和“藥品和醫療器械”并列出臺法案，就是一種進步）

基礎研究屢有突破，iPS 細胞技術全球領先

根據美國科學情報研究所 web of knowledge 數據，日本 2000—2019 年共發表干細胞相關文章 33465 篇，位列全球第4，其中在iPS細胞領域，全球前10的研究機構中，日本共有5所大學榜上有名，京都大學更是走在世界前列，文章發表數量全球排名第1。日本在 iPS 細胞技術上的突破，為干細胞的研究與應用開辟了一個全新的研究領域．2006 年京都大學的山中伸彌教授首次利用細胞重編程技術成功建立小鼠 iPS 細胞，獲頒了諾貝爾生理學或醫學獎; 2014 年神戶市中央市民醫院成功實施視網膜色素上皮細胞層移植，成為全球第一例 iPS 細胞治療；2019 年大阪大學培養并完成全球首例 iPS 角膜移植手術，卓然的研究成績鍛造了日本 iPS 細胞技術的先導地位。（IPS的領先研發確實為日本贏得了干細胞領域的一席之地）

臨床研究規模逐步擴大，產品成果漸漸隱現

根據日本厚生勞動省數據，截至 2019 年12 月，日本開展干細胞臨床研究的機構共 2817家，臨床研究項目達3948項，涵蓋脂肪間充質干細胞、骨髓間充質干細胞、角膜上皮干細胞等多個領域，臨床研究規模步入新高度．轉化應用逐步成熟，產業化成果加速產出．根據日本醫藥品醫療器械綜合機構( PMDA) 數據，2015—2019 年，日本共有 6 個細胞治療產品批準上市，適應癥涵蓋移植物抗宿主病、脊髓損傷、心力衰竭等，太陽神、JＲM、住友大日本制藥等公司共11個干細胞產品處于臨床試驗中，預計將會陸續獲批上市．此外，如富士膠片、樂敦等傳統行業巨頭也通過并購部署干細胞產品商業化，進一步加速日本干細胞產品的擴展。（我們在提及德州干細胞法案時，就說到技術監管的放開能推進干細胞臨床研究的發展，譬如德州現在的干細胞臨床研究已經突破1000項，位居美國第二，橫向比較中國，如果只納入雙備案我們連人家一個州的零頭都沒有，再和日本比較，通過我們監管部門的限制，我們的臨床研究機構就131家，臨床研究項目就100個）。

03

日本干細胞監管制度和特點

日本干細胞采取醫療技術和新藥雙軌制監管，通過設立職責明確的監管機構、制定分類別的法律法規、打通全流程的監管審批步驟，構建了兩條完整的監管軌道( 如下圖所示）

在醫療機構執行的臨床研究和應用，被認定為醫療技術，由厚生勞動省按照《再生醫學安全法》進行監管。

監管依照細胞來源、細胞處理方式、適用范圍等將風險等級劃為三級（一級風險程度最高，包括誘導多能干細胞、胚胎干細胞、轉基因細胞、同種異體加工細胞等；二類風險為除一類風險外的大部分干細胞療法和非同源細胞療法；三類風險為除一、二類風險外的細胞療法）

一、二、三級風險技術均需向厚生勞動省提交研究或治療計劃，由厚生勞動省開展風險審查和備案；最高風險的臨床研究和應用，需額外通過再生醫學認證委員會和厚生勞動省為期 90 天的審查。

由企業開發、以取得上市銷售許可為目的的干細胞新藥，須經 PMDA 審查，按照《藥品和醫療器械法》進行注冊試驗和上市審批。經過小規模臨床試驗提示安全且可能有效的產品，可提出“有條件/期限上市許可”申請，9 個月內由 PMDA 做出審批決定．獲得許可的產品，可進行市場化運作收集治療病例信息，在7年內驗證其安全性和有效性后，可申請最終上市。（以上可知，日本徹底打通了干細胞技術和藥品的兩條路徑，可操作性強，而且藥品上市通路也很便捷，給PMDA限定了審批時限。而中國還在內訌，部分大藥企綁架監管部門，監管部門也無魄力，導致現在干細胞醫療技術一條路依然血管閉塞，而干細胞藥品同樣遙遙無期，中國患者只能眼巴巴看著。）

接下來，作者對日本的監管特點進行了評價：

(1) 臨床研究監管根據風險分級，張弛有度激發臨床研究熱情

日本干細胞臨床研究風險層級劃分明確，每一層級審批流程清晰且把關嚴格，為臨床研究安全保駕護航．如最高風險的 iPS 細胞相較于較低風險的間充質干細胞，除常規提交、評估、批準步驟外，還額外增加再生醫學委員會評估、調整建議、厚生勞動省最終決策等步驟，為最高風險產品預留 3 個月的斟酌評估時間。

規范且清晰的風險分級監管制度充分釋放了干細胞研究的熱情，根據日本厚生勞動省數據，在風險風層級監管實施后的兩年內，日本提交的臨床研究和應用達3700多項，相比于實施前的 84 項，數量漲幅高達40多倍，臨床研究和應用得到了充分的培植。

(2) 產品審批采取“有條件/期限上市許可”，制度靈活加速審批效率

干細胞產品為非標準化治療產品，其治療效果取決于患者和產品的契合度，需長時間收集數據評估治療有效性，日本采取“有條件/期限上市許可”，將再生醫學產品的有效性評價從上市前轉移到了上市后，一方面促進了干細胞產品樣本數據的積累，為篩選優質再生醫學產品創造了時間窗口，另一方面在確定安全的基礎上加快了審評，提升了本土企業的積極性和外資企業的吸引力．根據日本醫藥品醫療器械綜合機構數據， “有條件/期限上市許可”實施前 8 年，日本僅有2個細胞治療產品獲批，“有條件/期限上市許可”實施后，4 年內批準了6個細胞治療產品，其中有3個更是由諾華、安格斯、尼普羅等外資企業研制，靈活高效的產品上市監管制度進一步促進了日本干細胞產業的發展。

(3) 細胞標準化制備程序完善，從源頭支撐產業健康持續發展

日本通過兩條途徑推進細胞標準化處理，從源頭把控風險：

一是制定完備的細胞標準化制備指導文件．根據三菱綜合綜合研究所統計數據，日本目前已發布細胞治療指導文件共 128 項，針對不同的疾病領域、細胞類型，聚焦細胞采集、細胞制備、質量評價、療效安全評估以及運輸和存儲標準等環節，推進細胞標準化制備。（這幾年中國也出了不少指導文件，但是通路沒通的情況下，感覺如同就如同水管堵了，而旁邊一群人在研究如何讓水管更漂亮些）

二是針對細胞流通展開鏈式監管．日本厚生勞動省要求企業需獲取細胞制備許可證，方可生產并提供細胞制品．獲得許可證的企業，需為細胞制品流通負責，并就細胞加工次數、投訴狀況、細胞使用情況等情報信息定期向厚生勞動省跟蹤報告．根據厚生勞動省數據，目前日本共發放細胞制備許可證 2752 項，對象涵蓋醫療機構、研究機構和企業．日本針對細胞制備與提供開展鏈式跟蹤，進一步降低了干細胞風險，為產業持續發展奠定了基礎。（我們也認為針對細胞產品，一定要全鏈條管理，日本的細胞制備許可證確實是可以學習的部分，如果要走醫療技術一條路，中國似乎可以在中檢院等檢測報告的基礎上做細胞許可制，然后進行動態監督，每批實行第三方機構檢測）

(4) 費用機制明確，企業和患者雙向受益

在企業端，日本允許醫療機構對患者收取費用，并允許企業在“有條件/期限上市”期間可針對產品收費，降低了醫療機構和企業的成本，提高了企業的積極性; 在患者端，日本將再生醫學產品納入了公共醫療保險，規定使用再生醫學產品進行治療的患者，只需負擔治療費用的 30%，在最大限度保障患者權益的基礎上，提升了產品的可及性．在費用機制方面，日本充分考慮了企業和患者的不同立場，較好地平衡了多方需求，使企業和患者成為雙向受益者。（對于干細胞實驗性治療，患者不是不愿意給錢，只要能得到且價格能承受，而某些人甚至某些部門，總是僵化地強調臨床試驗不能收取患者費用，不知道是何居心，反正最后臨床試驗也沒有了，企業也干不了了，醫院也干不了，患者也得不到了，零和博弈嗎？倒是監管部門省心了，不出事就行，做啥事呢。）

04

我國制約因素分析

我國現行干細胞監管制度以控制風險為主，尚未將制度設計延伸至產業培育，產業發展受困于臨床準入、政策框架、技術規范、轉化模式等因素，產業潛能難以釋放．

(1) 干細胞臨床研究主體門檻高，研究項目不分風險等級制約臨床開展

目前我國干細胞臨床研究主體備案要求較高，主體需為三級甲等醫院，符合7項資質條件．根據統計，2018 年我國三甲醫院占比僅為3.66%，符合干細胞臨床備案資質的醫院較少．而受益于先行先試政策的海南博鰲干細胞醫院，目前已放開三甲醫院門檻的限制，驗證了非三甲醫院開展臨床研究的切實可行性。此外，我國臨床研究項目監管備案模式缺乏柔性，無論風險等級高低，均按照同等切割要求開展備案，如目前備案的項目，較低風險的自體來源和較高風險的異體來源干細胞，均采取相同的專家評審機制和要求，風險把控機制不夠完善，未來難以發展出質量和數量并駕齊驅的格局。（如果不分級，后期也無法進行下去，關于雙備案，不是三言兩語在這里說的清楚的）

(2) 干細胞產品按照藥品監管審批，“亦步亦趨”限制了標志性成果產出

目前我國干細胞產品按照新藥審批流程申報，需完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗、在驗證安全有效的基礎上申報上市。

干細胞產品為個性化產品，驗證安全有效性需大量樣本，基于當前申報審批制度和大部分產品處于臨床試驗早期的現狀，臨床試驗周期將被迫拉長，預估我國需 5～7 年后才能出現第一批自主研發的干細胞產品，未來干細胞將出現較長時間“零成果”。（從第一個干細胞藥品IND到現在也有好幾年了，5-7年恐怕實現不了，一個三期都沒有 ）

(3) 干細胞制備標準體系缺乏，產業發展舉步維艱

當前我國針對細胞制備僅制定了《干細胞制劑質量控制及臨床研究指導原則》、《干細胞臨床研究管理辦法》、《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》等文件（近期又推出了細胞產品的GMP規定，但是看起來更像是給已上市的免疫細胞產品做的），規范文件較少，且未針對不同疾病類型、細胞類型作細項規范．標準體系的缺乏，導致細胞制品的應用風險和監管難度增加，企業難以在臨床細胞制劑供應方面鋪展規模．目前我國企業成為臨床級細胞制劑供應方不超過60家，且企業只能就與特定協議機構開展合作，限制了企業規模化進入臨床研究，阻礙了細胞制備產業的擴張。

(4) 費用機制不明確，機構和患者雙向受益機制有待挖掘

在機構端，我國臨床研究機構苦于轉化路徑不明確，當前備案的100多家機構均僅限于開展無償形式的臨床研究，研究成果懸而未決止于中途居多．盡管 2019 年 3 月衛健委首次針對體細胞治療轉化應用提出指導意見，為干細胞的轉化應用機制埋下伏筆，但具體實施遲遲未見下文，臨床研究轉化應用前路漫漫。在患者端，我國干細胞產品未納入醫保名錄，患者治療負擔重．雖然目前我國尚未有干細胞產品上市，但參考信達生物 PD-1單抗納入醫保后年費用從26.9萬元降至9.7萬元的事例，提前探索將干細胞產品納入醫保將大大提升產能，降低患者的經濟負擔。（干細胞雙備案路徑在沒有應用轉化的通路下就是一個畸形兒，根本無法推進行業發展，大家不可能靠著猜想來過日子）

05

我國干細胞行業發展建議

相比于國外已上市的十余種干細胞產品和快速發展的產業化道路，我國干細胞產業亟需奮力追趕，如何改革干細胞監管制度，推進干細胞產業持續健康發展，已成為我國干細胞發展迫切需解決的問題。

最后作者提出了幾點建議，簡單來說6個字：

分級

針對我國干細胞發展制約因素，建議臨床研究放寬主體限制，建立分級監管制度，放開干細胞臨床研究責任主體需為三甲醫院的要求，對符合開展干細胞臨床研究條件的機構或企業予以備案。同時，對臨床研究項目建立分級監管制度，其中，相較于中低風險項目，高風險項目應建立額外的審批程序，進行多重審批和咨詢，以降低風險發生概率。

試點

建議在國內合適區域小范圍試點干細胞產品“有條件/期限許可”上市。在特點小范圍試點區域，對于驗證安全且推測具有有效性的干細胞產品，允許“有條件/期限許可上市”，并根據 7 年內的療效數據獲得全國范圍內上市申請．建議建立細胞標準化制備和應用監管鏈，建立細胞標準化制備指導體系，打通細胞制備和應用監管鏈，對符合細胞標準化制備要求的機構或企業頒發證書，推進細胞標準化進程。同時要求細胞制備企業應和使用機構建立聯動溝通機制，形成細胞加工、治療人數、治愈狀況、安全與科學性等情況聯通監管鏈。

收費

建議試行干細胞治療項目收費并將產品納入醫保．建立健全的補償機制和透明的信息披露制度，允許開展干細胞臨床項目轉化應用的機構收費，試行將“有條件/期限許可”上市干產品納入醫保，提高產品可及性的同時，提升產品的市場競爭力。

綜上，我們認為以上三點建議，都是基于全球先進地區經驗，干細胞技術和產品自身特點以及干細胞的可及性問題綜合提出，在我國，我們之前的文章已經寫到TJ的發展已經十分明確了按此思路進行實踐摸索，其他地方還在反復，譬如SZ的細胞產業促進條例，其初稿列入了細胞分級制度，終稿又取消，也有的地方干脆悄悄干，不發文不批準不禁止，譬如BA。

參考文獻：略