非酒精性脂肪肝炎及治療現狀

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種除酒精外由其他各種因素導致的肝細胞內脂肪堆積和肝小葉內炎癥為特征的臨床病理綜合征，由非酒精性脂肪肝病（NAFLD）進展而來，并可發展成肝硬化甚至肝癌。

原發性NASH主要由肥胖、高脂血癥、糖尿病、胰島素抵抗（IR）和代謝綜合征等因素損傷肝臟導致的病理學改變；繼發性非酒精性脂肪肝則由病毒性肝炎、藥物等因素引起。

NASH是一種多系統受累的多發性疾病，與糖尿病和代謝綜合征相互影響。目前NASH的治療方式僅為控制癥狀的改變不良的生活方式、藥物治療以及減肥手術，但這些手段都難以逆轉NASH以及肝纖維化。

目前干細胞移植治療肥胖引起的代謝性疾病成為研究熱點，其中間充質干細胞（MSCs）因其來源廣、增殖快成為重點研究的干細胞。

一項系統性的回顧性研究認為，間充質干細胞治療肥胖相關的代謝性疾病很有前景，而且多數研究認為MSCs通過抗炎、調節免疫功能等發揮治療功能。

間充質干細胞移植治療非酒精性脂肪性肝炎的機制

①胰島素增敏/胰島功能：胰島素抵抗與肝臟脂質聚積之間存在密切關聯。胰島素對肝臟糖異生和脂肪從頭合成起著重要作用。胰島素通過抑制肝臟糖異生維持血糖平衡， 胰島素抵抗的發生則失去了這一作用，進一步促進胰腺分泌胰島素以維持血糖水平。

MSC在NASH中可能通過保護胰島功能和改善胰島素敏感性而發揮治療作用（見圖1）。

②調控脂質代謝：MSCs調節脂質代謝是其發揮保護肝功能的重要機制。動物實驗表明，MSCs移植后肝臟脂質代謝的相關指標有所改善。

③調控糖代謝：既往大多數對MSCs治療脂肪肝的機制研究主要集中在胰島素敏感性和脂質代謝，目前已有研究顯示MSCs也參與調控葡萄糖代謝。

④旁分泌作用：目前研究普遍認為分泌可溶性因子是MSCs發揮療效的主要機制之一。

MSCs分泌的細胞因子 （IL-6）在肝再生過程中可以上調抗凋亡因子（Bcl-2、Bcl-xL）的表達，抑制肝細胞凋亡。同時，MSCs能夠分泌前列腺素E，促進肝細胞增殖。此外，MSCs分泌的細胞因子（VEGF、bFGF、HGF、EGF）對肝細胞有促進血管形成的作用，促進肝臟再生。

⑤抗纖維化：MSCs能緩解肝纖維化的作用主要與抑制肝星狀細胞的增殖和活化有關。

⑥抗炎和免疫調節：炎癥細胞在NAFLD進展至NASH甚至肝細胞性肝癌的過程中發揮著重要作用。

綜上所述，間充質干細胞在胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、肝纖維化以及炎癥免疫等方面的調節作用為進一步研究MSCs移植治療NASH提供了希望。