干細(xì)胞療法在皮膚病領(lǐng)域的臨床研究進(jìn)展

發(fā)表時(shí)間：2021-08-31 17:43作者：杭吉干細(xì)胞科技

春季換季，氣候干燥是過(guò)敏、紅疹和皮膚病的高發(fā)季節(jié)。常見(jiàn)的難以根治的皮膚病，反復(fù)發(fā)作，讓患者痛苦不堪。

在皮膚病治療研究領(lǐng)域，干細(xì)胞技術(shù)的研究是近年來(lái)關(guān)注的熱點(diǎn)。

干細(xì)胞（MSCS）是一類(lèi)具多向分化潛能、廣泛存在于造血系統(tǒng)及結(jié)締組織中的成體干細(xì)胞。除具支持造血功能，在一定條件下可分化為中胚層及神經(jīng)外胚層來(lái)源多種間質(zhì)細(xì)胞，如成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞等。

另外，干細(xì)胞還具有低免疫原性，在移植治療中降低了免疫排斥反應(yīng)發(fā)生率，使得其在自身免疫病及免疫相關(guān)性皮膚病應(yīng)用中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

干細(xì)胞療法治療皮膚病的作用機(jī)制

干細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞替代、旁分泌、分泌細(xì)胞因子、靶向干預(yù)治療等多種方式參與治療。

干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)特性為治療炎癥性疾病提供新方向

隨著現(xiàn)代工業(yè)化發(fā)展迅速，二氧化碳產(chǎn)物及各種排放氣體也隨之增加，從而引起各種形式空氣污染以及高過(guò)敏原環(huán)境，導(dǎo)致炎癥性皮膚疾病（如特應(yīng)性皮炎、銀屑病）發(fā)病率逐漸升高。迄今為止沒(méi)有治愈好方法。不過(guò)，干細(xì)胞因具有獨(dú)特免疫調(diào)節(jié)特性為干預(yù)各種炎癥性疾病提供了新方向。

干細(xì)胞通過(guò)兩種方式發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用

近期研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞可通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞之間接觸，或分泌免疫調(diào)節(jié)遞質(zhì)旁分泌兩種方式來(lái)影響先天和應(yīng)激性免疫細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞增殖、募集、功能以及凋亡，從而發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。

干細(xì)胞還通過(guò)改變微環(huán)境發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。干細(xì)胞通過(guò)與各種皮膚病炎癥微環(huán)境免疫應(yīng)答間相互作用，來(lái)減弱他們對(duì)炎癥性觸發(fā)物的反應(yīng)。此外，干細(xì)胞還可產(chǎn)生大量抗炎性細(xì)胞因子，抑制炎癥引起過(guò)度免疫應(yīng)答，保護(hù)相鄰組織。

干細(xì)胞療法在免疫相關(guān)性皮膚病中的臨床應(yīng)用

目前，干細(xì)胞療法在皮膚病各種臨床前模型研究中均得到良好結(jié)果，包括皮膚損傷修復(fù)、特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis, AD)、銀屑病、系統(tǒng)性硬皮病（systemic sclerosis, SSc)及自身免疫性疾病引起的皮膚損傷，如移植物抗宿主病(graft-vrsus-hostdiseasas, GVHD)等等。已有報(bào)道干細(xì)胞療法對(duì)于這些炎癥性皮膚病具有良好安全性和有效性。下面來(lái)看看皮膚病領(lǐng)域干細(xì)胞應(yīng)用的研究。

干細(xì)胞療法在皮膚損傷修復(fù)與組織工程再生中的應(yīng)用

I. 皮膚創(chuàng)傷修復(fù)

中小面積皮膚創(chuàng)傷一般可以依靠自身表皮細(xì)胞增殖與遷移或者自體表皮移植得到痊愈，大面積的皮膚創(chuàng)傷需進(jìn)行移植手術(shù)。

將間充質(zhì)干細(xì)胞分離培養(yǎng)3代后得到的低免疫原性細(xì)胞移植到去除背部全層皮膚表面，皮膚的愈合率均有增加，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞局部應(yīng)用可以加速皮膚創(chuàng)傷的愈合。體內(nèi)的間充質(zhì)干細(xì)胞在皮膚創(chuàng)傷時(shí)也可以被聚集到創(chuàng)傷皮膚處促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)，并且能在體內(nèi)分化成多種皮膚細(xì)胞類(lèi)型。

II. 燒傷

大面積2度及3度燒傷愈合速度慢，且易出現(xiàn)感染、瘢痕等嚴(yán)重并發(fā)癥與后遺癥，嚴(yán)重威脅患者的健康與生活質(zhì)量。

目前，燒傷治療以手術(shù)為主，手術(shù)的方式主要是焦痂切除術(shù)聯(lián)合皮膚或皮瓣移植術(shù)。然而，干細(xì)胞療法可以使患者對(duì)燒傷的愈合更有信心，將間充質(zhì)干細(xì)胞移植到燒傷部位后，發(fā)現(xiàn)皮損及正常自愈皮損的愈合和角化程度要好、移植區(qū)域的顏色和外形更接近正常皮膚、患處新生組織收縮率低、新生皮膚內(nèi)血管形成豐富，并且，間充質(zhì)干細(xì)胞可以使皮膚加速燒傷愈合的同時(shí)增加患者滿意度。

III. 皮膚再生

干細(xì)胞還可參與其他原因?qū)е碌臐円约敖M織缺失所需的再生治療，將間充質(zhì)干細(xì)胞移植到患者的潰瘍處后，其毛細(xì)血管的密度及新生肉芽的厚度均比對(duì)普通治療增加的明顯，間充質(zhì)干細(xì)胞可使缺陷患者的皮膚痊愈且效果持久。

IV. 皮瓣移植

皮瓣移植是皮膚外科中較為常用的手術(shù)方式，常用于先天血管瘤、特殊部位的惡性腫瘤、色素痣等治療，術(shù)后皮瓣成活與否是手術(shù)成功的關(guān)鍵。

將干細(xì)胞注射入移植前的皮瓣血管蒂處，結(jié)果表明干細(xì)胞有助于皮瓣移植術(shù)后的新生血管形成引。

干細(xì)胞療法在自身免疫相關(guān)性皮膚疾病中的應(yīng)用

I. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

SLE是一類(lèi)累及腎臟、腦部、肺部及造血干細(xì)胞的自身免疫性疾病，研究人員對(duì)15例SLE患者進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞治療，一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)所有患者療效均有所提高，SLE評(píng)分及24小時(shí)尿蛋白量均下降，抗雙鏈（ds）-DNA抗體含量降低，并且達(dá)到了血清標(biāo)志物表達(dá)提高以及穩(wěn)定腎功能的治療效果。

II. 系統(tǒng)性硬皮病

是一種臨床上以局限或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的疾病，可影響心臟、肺部、腎臟和消化道等器官的結(jié)締組織疾病。對(duì)5例白人硬皮病（Scl）-70抗體陽(yáng)性患者進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療，發(fā)現(xiàn)所有患者均可耐受移植并且沒(méi)有出現(xiàn)毒性反應(yīng)，4例患者康復(fù)狀態(tài)量表評(píng)分提高，肺功能保持穩(wěn)定，淋巴細(xì)胞沒(méi)有過(guò)多變化。

III. 銀屑病

目前認(rèn)為多與自身免疫功能相關(guān)，主要是由于T淋巴細(xì)胞的激活以及白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-6、干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α等促炎性因子的過(guò)表達(dá)作用。血管生成過(guò)程在銀屑病發(fā)展過(guò)程中很重要，是一個(gè)促血管生成分子和抑血管生成分子互相作用的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)過(guò)程，銀屑病患者皮損及血漿中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）明顯增高。

研究人員利用間充質(zhì)干細(xì)胞療法對(duì)2例>10年病史的尋常性銀屑病患者進(jìn)行治療，分別采用了移植以及靜脈輸注的方法，治療后患者病情好轉(zhuǎn)，且4~5年內(nèi)未復(fù)發(fā)。

IV. 白癜風(fēng)

是一種獲得性色素脫失疾病，目前沒(méi)有一種明顯有效的治療方法。以23例白癜風(fēng)患者作為研究對(duì)象，用自體移植黑素細(xì)胞的方法對(duì)病灶周?chē)つw進(jìn)行治療，獲得了12例復(fù)色效果明顯，6例復(fù)色較好，5例復(fù)色無(wú)效的結(jié)果，另外他們還在白癜風(fēng)部位觀察到CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，后來(lái)在體外將真皮MSC與CD8+T細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)真皮MSC可抑制CD8+T細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。

所以，MSC（間充質(zhì)干細(xì)胞）在白癜風(fēng)治療上具有一定的潛力。

遺傳性皮膚病中的應(yīng)用

遺傳性皮膚病是由于基因缺陷引起的皮膚異常性疾病。

依據(jù)遺傳方式分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱形遺傳與性聯(lián)遺傳性皮膚病。由于具有特殊的致病原因，這些疾病伴隨患者終身。輕者給患者帶來(lái)長(zhǎng)期的生活不便與心理壓力，重者可導(dǎo)致患者死亡。

I. 大皰型皮膚松懈病

發(fā)病率低，在兩萬(wàn)新生兒中有一名患病，全球約有50萬(wàn)人患有此病。這種疾病屬于基因缺陷病，是由于編碼連接上下層皮膚的膠原蛋白的基因缺失造成，這種基因的缺失使皮膚容易破碎，產(chǎn)生水泡和褥瘡。

目前沒(méi)有治療方法；內(nèi)科醫(yī)生治療這種疾病的方法只是清理傷口和治療感染。患有此病的兒童很容易誘發(fā)導(dǎo)致皮膚癌癥，于45歲左右失去生命。具有遺傳缺陷的克隆源性角質(zhì)形成細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞均可被改造為正常的角質(zhì)形成細(xì)胞而參與遺傳性皮膚病的治療。

II. 著色性干皮病

是一種常染色體隱性遺傳性疾病，這種基因的缺陷導(dǎo)致患者DNA修復(fù)功能障礙，使得機(jī)體無(wú)法修復(fù)紫外線照射后產(chǎn)生的基因突變，絕大多數(shù)患者可繼發(fā)惡性腫瘤。

利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)將正常的等位基因轉(zhuǎn)移到患者皮膚干細(xì)胞內(nèi)，可以篩選出正常的干細(xì)胞。對(duì)這些干細(xì)胞進(jìn)行連續(xù)培養(yǎng)并檢測(cè)其基因序列，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在完整保存轉(zhuǎn)移基因的同時(shí)并未出現(xiàn)致癌活性，同時(shí)在器官樣皮膚培養(yǎng)和體內(nèi)人皮膚重建中具有完全正常的核苷酸切除修復(fù)功能，這一研究結(jié)果為著色性干皮癥患者的治療帶來(lái)了希望。