阿爾茨海默病(AD)是一個多病因的神經退行性疾病，炎癥與氧化應激，代謝障礙，鈣離子通道受損，線粒體障礙，神經營養因子(NT)缺乏等都與AD的發生密切相關，這些病因導致了AD的治療缺乏特異性。

目前臨床上AD的治療如藥物治療、基因治療、 康復訓練等只能改善癥狀，并不能阻止疾病的進展。

近年來，神經再生理論的發展和干細胞體外分離及培養的成功，為神經退行性疾病的治療提供了 一個嶄新的視野，尤其是神經干細胞(NSCs)在AD的治療上發揮了關鍵的作用。細胞移植治療可以從根本上解決AD神經細胞丟失的問題。

神經干細胞（NSCs）

NSCs主要來自胚胎或胎兒神經組織，現已發現成年哺乳動物大腦中也存在大量 NSCs。 NSCs具有很強的自我更新及多向分化潛能，能夠分化為神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞。近二十年來，NSCs成功的體外培養為神經退行性疾病的細 胞治療帶來了希望。

研究表明，神經發生的損害能夠引起嚙齒動物學習、記憶等認知功能障礙。但是在 AD腦內，神經發生是增加還是減少仍飽受爭議。一些研究證實，在轉基因AD模型鼠中，神經干/ 前體細胞(NS / PCs) 的增殖和存活明顯減弱，分化能力降低，可補充的神經元大量減少及凋亡增加，這種現象與Aβ有關。

研究發現，AD腦組織中Aβ沉積可中斷神經發生，并對外源性NSCs 的存活、增殖有明顯抑制作用，Aβ對NSCs的抑制可能與鈣超載及激活胱門蛋白酶( caspases)有關。 體外研究得到了同樣的結果，Aβ42通過激活caspase信號通路促進人NPCs凋亡。

神經干細胞治療阿爾茨海默病的機制

①、替換損傷和丟失的神經細胞，干細胞可分化為膽堿能神經元，與宿主整合，修復神經通路，直接替代丟失的神經元，是能夠治愈神經退行性疾病的根本原因；

②、分泌營養因子，干細胞可分泌神經營養因子如NGF、腦源性神經營養因子(BDNF)、NT-3 等促進細胞存活，增加突觸連接，改善認知功能；

③、抗淀粉樣蛋白生成，干細胞移植減少Aβ水平，減輕Aβ毒性反應，有利于移植細胞存活及認知恢復；

④、抗炎癥反應，干細胞移植減少促炎因子白細胞介素( IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、誘導型一氧化氮合酶( iNOS) 表達， 發揮神經保護作用；

⑤、促進內源性NSCs激活，外源性NSCs移植改善腦內微環境，有利于內源性NSCs存活并刺激其激活；

⑥、提高腦內神經元代謝活動，干細胞移植增加神經元之間連接及代謝，改善認知功能。

基礎研究

Ager等將人NSCs移植到3xTg-AD模型鼠海馬中發現，移植的NSCs 存活、集中在海馬CA1區周圍，并廣泛遷移至胼胝體，移植6w后仍然有將近40%細胞存活。 移植的NSCs能夠分化神經元，但分化緩慢，2w后仍有大量干細胞標志物表達；AD小鼠學習記憶功能改善可能與神經連接增強和神經元代謝活動提高有關 。

結果表明，3個月后移植的膽堿能樣神經元在體內近82%分化為膽堿能神經元，與對照組相比，實驗組能夠明顯改善學習記憶能力及突觸功能。移植前誘導 分化為膽堿能樣神經元能夠更好地解決AD中膽堿能功能的退化。

神經干細胞聯合神經營養因子移植

NGF在1950年初次發現，之后，研究者們對NGF誘導干細胞分化為神經元及NGF的神經保護作用做了大量的體外及在體實驗研究。 體外研究表明，NGF可促進NSCs分化為膽堿能神經元，且不分種屬來源，并且ChAT的活性及水平呈現劑量依賴式提高 。

NGF 因其誘導NSCs分化、保護膽堿能神經元、增加突觸功能、逆轉細胞 外 Aβ 的沉積及改善認知的作用，在治療神經退行性疾病領域的優越性日漸凸顯。

一項為期10年臨床治療從2001年3月到2011年10月，10個早期AD患者接受了NGF 基因治療，研究顯示，退化的神經元可對NGF做出反應，具體表現為軸突出芽和細胞肥大；并且相關的細胞信號被激活。

NGF聯合神經干細胞移植治療阿爾茨海默病

體外實驗發現NGF- NP可促進神經干細胞存活、增殖和分化。 將這種納米粒聯合 NSC移植治療AD模型大鼠，結果表明，與單純NSC移植相比，聯合移植組學習記憶能力改善 更好，并且基底前腦膽堿能神經元，海馬突觸數量明顯增加 。

臨床案例

國外學者開展了臨床Ⅰ期的實驗，將NGF聯合神經干細胞移植到AD患者雙側海馬和一側楔前葉(低劑量3.0×10^6個細胞和高劑量6.0×10^6個細胞),事實證明，神經干細胞移植是安全可行的方法，9名受試者未發生干細胞相關的不良反應，在后期兩年隨訪實驗中，未見腦出血、腫瘤形成及其他生理生化指標異常。

展望

近十幾年來，神經干細胞移植治療阿爾茨海默病取得了令人歡欣鼓舞的成績，神經干細胞療法是醫學的必然且突破性的發展，相信隨著臨床試驗的進展以及監管政策逐漸完善，不僅僅是阿爾茲海默癥，還包括其他更多的神經退行疾病，都有望通過神經干細胞移植技術出現新局面！