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科學(xué)研究：神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷具有修復(fù)作用發(fā)表時間：2021-03-02 14:51作者：杭吉泰迪干細(xì)胞研究院 近年來，具有對神經(jīng)組織定向分化潛能的神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）在軸突再生、突觸重塑、髓鞘形成和功能重建方面表現(xiàn) 出獨特的優(yōu)勢。由于NSCs在體移植后主要分化為 神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞，因此部分學(xué)者也稱之為神經(jīng)前體細(xì)胞（NPCs）。
脊髓損傷（SCI）是一種嚴(yán)重 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，致殘率高。約90%的SCI病 例是由創(chuàng)傷引起，青壯年多見，主要表現(xiàn)為肢體感 覺、運動功能及植物神經(jīng)功能障礙。 臨床上對于 SCI的治療方法有限，療效欠佳。干細(xì)胞移植是目 前 SCI 基礎(chǔ)研究的熱點之一，并取得了一定成效， 為臨床轉(zhuǎn)化奠定了理論和實踐基礎(chǔ)。
NSCs的來源 用于 SCI 移植研究的 NSCs 主要來源有兩種。 第一種通過改變分化成熟的體細(xì)胞的基因表達(dá)，使 其去分化而重新獲得神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的分化潛能。 NSCs的另一個主要來源是胚胎的中樞神經(jīng)組織，因此又分成腦（rostral）和脊髓（caudal）源性 NSCs。前者獲取較后者容易，且細(xì)胞數(shù)量多。 Kumamaru對比研究發(fā)現(xiàn)，大量的皮質(zhì)脊髓束（CST）能再生進(jìn)入脊髓源性的 NSCs，而不能在腦源性 NSCs 移植物中再生。此 外，脊髓源性的NSCs移植后更容易模擬發(fā)育過程 中脊髓組織的再生過程，修復(fù)損傷灶。因此，脊髓 源性NSCs對SCI的修復(fù)有更好的前景。
研究發(fā)現(xiàn)NSCs對SCI的神經(jīng)修復(fù)機(jī)制 NSCs 移植后不僅能有效填充損傷灶，還分化成神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞來替代缺失的細(xì)胞成分。 NSCs 移植后分化出大量的神經(jīng)元，包括多種中間 運動神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元發(fā)出軸突進(jìn)入正常脊髓組織，與下游神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系。軸突生長向頭端進(jìn)入腦干，向尾端生長距離超過受體大鼠的14個脊髓節(jié)段。 同時，NSCs也能促進(jìn)受體脊髓的下行性運動神經(jīng)軸突（如CST和5-HT能軸突）和上行性感 覺神經(jīng)軸突再生，再生的軸突與移植物內(nèi)分化的神經(jīng)元建立功 能性突觸聯(lián)系，從而重建脊髓神經(jīng)信號傳導(dǎo)通路的連續(xù)性。 NSCs還向非神經(jīng)細(xì)胞分化，如分化成少突膠質(zhì)細(xì)胞參與髓鞘 的形成，維持神經(jīng)傳導(dǎo)的穩(wěn)定性。
Lien等研究發(fā)現(xiàn)，分化出來的星形膠 質(zhì)細(xì)胞在受體脊髓內(nèi)遷移長達(dá)9個節(jié)段，與內(nèi)源性星形膠質(zhì)細(xì)胞 形成縫隙連接并表達(dá)谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體蛋白，參與突觸功能的調(diào)節(jié)。 NSCs移植后向成熟細(xì)胞分化的時程較長，分化持續(xù)時間長 達(dá)1.5年。 Lu等發(fā)現(xiàn)NSCs移植后3月軸突再生的數(shù)量和距離 達(dá)到高峰，到移植后1.5年，軸突的數(shù)量幾乎減少了一半。因此 推測，移植的NSCs分化的過程與哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有 一定的相似性，軸突再生過程中也經(jīng)歷了功能篩選和剔除。 軸突的這種再生的重塑機(jī)制為NSCs移植后建立功能性的神經(jīng)環(huán)路，減少副作用發(fā)生奠定了基礎(chǔ)。
NSCs移植治療SCI的優(yōu)勢 與其他干細(xì)胞（如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞）相比，NSCs移植治療SCI 有獨特的優(yōu)勢。如，CST在SCI后運動功能恢復(fù)和協(xié)調(diào)上起著至關(guān) 重要的作用，其再生能力弱。當(dāng)NSCs移植后，大量的受體CST再生 進(jìn)入傷灶，可能與移植物形成有利于CST再生的微環(huán)境有關(guān)。 Tuszynski團(tuán)隊的新近研究還發(fā)現(xiàn)，移植的NSCs分化后 在傷灶中呈團(tuán)簇狀聚集，表現(xiàn)出與正常脊髓灰質(zhì)板層（laminae） 結(jié)構(gòu)類似的空間分布，表達(dá)相應(yīng)的中間運動/感覺神經(jīng)元標(biāo)記。 再生的受體感覺神經(jīng)元軸突在傷灶中與表達(dá)Ⅰ~Ⅱ板層神經(jīng)元 標(biāo)記的移植細(xì)胞形成突觸連接。而再生的CST則與表達(dá)Ⅲ~Ⅳ 板層神經(jīng)元標(biāo)記的移植細(xì)胞建立突觸連接。上述現(xiàn)象在胚胎 來源的 NSCs 和 iPSCs 來源的 NSCs 上均得到證實（圖 1）。因此，NSCs移植能實現(xiàn)最大限度的修復(fù)SCI至接近生理狀態(tài)。
注：A. NSCs的來源；B. NSCs分化成神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞，后者參與血-脊髓屏障和髓鞘形成；C. 分化的NSCs在損傷灶中呈 接近正常脊髓灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的板層分布 圖1 NSCs移植治療SCI 臨床探究 動物研究 目的 觀察神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)移植對脊髓損傷(SCI)大鼠功能恢復(fù)的作用。 方法 30只Wistar大鼠隨機(jī)分為對照組，損傷組和移植組，每組10只；將培養(yǎng)的大鼠NSCs懸液注入移植組損傷脊髓處，損傷組注射等量的生理鹽水.術(shù)后2mo,采用BBB評分。 結(jié)果 術(shù)后2mo,BBB評分損傷組，移植組大鼠有所恢復(fù)，但都未達(dá)到正常水平，其中移植組的大鼠恢復(fù)較好，評分較高，與損傷組有統(tǒng)計學(xué)差異.SCI后，損傷組，移植組的CSEP波消失，術(shù)后2mo移植組的波形有所恢復(fù)，但潛伏期延長.對照組脊髓前角可見到許多HRP標(biāo)記陽性神經(jīng)元，損傷組未見陽性神經(jīng)元，移植組可見有陽性神經(jīng)元，但數(shù)目較對照組少。
結(jié)論 NSCs脊髓內(nèi)移植能促進(jìn)損傷脊髓運動和傳導(dǎo)功能的部分恢復(fù)。 臨床案例 在入組了4 例SCI 患者的Ⅰ期臨床研究中，經(jīng)過長達(dá)18~27 月的隨訪，2 例患者有1~2 級的功能改善。【1】
展望 NSCs 移植在臨床前研究中的治療效果獲得越來越多學(xué)者的肯定。部分來源的細(xì)胞（如NSI-566）已經(jīng)被FDA 批準(zhǔn)用于臨床試驗。神經(jīng)干細(xì)胞通過各種途徑參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)與再生，為患有脊髓損傷等難治性疾病的患者帶來康復(fù)的希望。 參考資料： 【1】Curtis E, Martin JR, Gabel B, et al. A First-in-Human, Phase I Study of Neural Stem Cell Transplantation for Chronic Spinal Cord Injury[J]. Cell Stem Cell, 2018, 22: 941-950 |
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