干細胞治療腎纖維化：腎纖維化發病機制和臨床研究進展

慢性腎臟病 (CKD) 是一種主要的流行病學、臨床和生物醫學挑戰，具有高患病率和高死亡率。CKD可進展為終末期腎病，并導致嚴重的經濟和社會負擔。CKD的病因主要有糖尿病腎病、高血壓腎病、原發性慢性腎小球腎炎、慢性間質性腎小球腎炎和慢性腎小管疾病，這些疾病可引起腎臟結構改變和功能障礙。慢性炎癥可刺激腎纖維化，也是CKD的重要誘因和進展因素，在各種細胞中，巨噬細胞參與調節CKD患者的腎纖維化。

導致腎纖維化的病理基礎：腎纖維化常導致腎小球硬化和腎間質纖維化，其主要病理基礎為腎小管萎縮和細胞外基質（ECM）異常增多和過度沉積。炎癥細胞浸潤、成纖維細胞活化擴張、ECM成分沉積、腎小管萎縮、微血管變薄是腎纖維化的主要病理事件?？梢愿纳颇I祖細胞對再生的承諾的化合物可以減輕腎纖維化，并且有令人信服的證據表明某些化合物可以調節具有內在再生潛力的腎組織。在損傷后沒有恢復丟失的腎單位組織的情況下，僅減輕纖維化不足以修復腎功能。

因此，刺激內源性組織再生可能是治療腎臟疾病的一種有吸引力的策略。目前的證據表明，補體活性超越先天宿主防御，補體系統調節干細胞分化、組織修復和纖維化進展等過程。

腎纖維化的標志之一是ECM過度沉積，而ECM積聚可導致腎功能衰竭。因此，ECM過度產生和減少之間的不平衡可導致腎小球硬化和腎小管間質纖維化。足細胞和內皮細胞的損傷以及系膜細胞的增殖參與了腎小球硬化的發病機制。

干細胞療法在治療腎纖維化中的應用價值

干細胞在適當條件下具有多向分化能力和再生潛能，且容易獲得。目前，有一些研究表明干細胞可以緩解ECM的積聚和腎纖維化。干細胞根據發育階段可分為兩種類型：胚胎干細胞和成體干細胞。根據其分化潛能，干細胞還可分為全能干細胞、多能干細胞和單基因干細胞，其特點是多向分化、無限分裂和增殖。

干細胞可以延緩腎纖維化的進展。間充質干細胞可影響促炎細胞因子的激活并抑制纖維化信號通路，主要是TGF-β1/Smad、NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)/ERK和PI3K/AKT。此外，AMSCs在腎間質纖維化治療過程中可降低IL-1β、TNF-α和IL-6，抑制TGF-β1/Smad2/3/7信號通路的激活。MSCs可以通過減少EMT來抑制纖維化，并且可以通過減少ECM積累來改善腎纖維化（圖1）。

目前，用于治療腎纖維化的干細胞以間充質干細胞（MSCs）居多，包括骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）、臍帶血間充質干細胞（UC-MSCs）。

間充質干細胞治療腎纖維化的臨床應用（安全性和有效性）

一項臨床 I 期試驗表明，在心臟手術后，AKI高?；颊呓邮芰水惢騇SC，發現異基因MSC可行且安全。

譚等人。發現，與抗IL-2受體抗體誘導治療相比，自體BM-MSCs可以降低機會性感染的風險，降低急性腎排斥反應的發生率，更好地預測腎功能。此外，BM-MSCs不會增加不良事件，對腎移植的存活率也沒有負面影響。

Reinders 等人從終末期腎病 (ESRD) 患者和年齡匹配的健康對照中提取BM-MSC，發現這些細胞具有相似的表型和功能特征。

此外，研究人員還評估了自體BM-MSCs對腎移植后排斥反應的影響，發現2例無排斥反應的腎小管炎患者腎間質纖維化/腎小管萎縮（IF/TA）得到緩解，使用自體BM-移植、IF/TA和亞臨床排斥中的MSC在臨床上是實用且安全的。研究人員還表明，自體BM-MSCs可促進他克莫司戒斷并減少腎移植受者的腎纖維化。BM-MSCs在預防腎纖維化方面取得了良好的效果，被證明是安全的，可以保護腎臟結構和功能，這表明等待腎移植的患者取得了良好的進展。

我們擔心腎移植患者對供體來源的細胞治療的同種異體免疫反應。同種異體間充質干細胞可以引發針對供體的免疫反應，這會增加器官排斥的發生率并影響同種異體移植物的存活。

Reinders等人嘗試使用同種異體BM-MSCs來確認其在腎移植受者中的療效和安全性，他們表明同種異體BM-MSCs是一種有效且安全的治療方法。在我們之前的研究中，我們發現在系統性紅斑狼瘡患者中，MSC組的蛋白尿低于對照組，MSC組的不良事件發生率也低于對照組。

結論

目前，利用干細胞治療腎纖維化的思路主要集中在纖維化的機制上，目的是通過抑制纖維化信號通路來治療腎纖維化。與腎纖維化的其他治療方法相比，干細胞具有幾個優點。

(1)干細胞具有很強的增殖能力和多向分化潛能，可以增殖、分化、產生多種后代。

(2)通過細胞間相互作用和細胞因子的產生抑制T細胞增殖和免疫反應調節免疫反應。

(3)干細胞方便且易于分離、培養、擴增和純化，這些細胞經過多次擴增傳代后仍保留干細胞的特性。

(4)干細胞具有低免疫原性。由于這些細胞處于原始狀態，不易被識別，因此不存在血型匹配問題，也沒有免疫排斥的特征。

(5)長期傳代可將這些細胞分化成各種細胞類型，如腎先天細胞、肌肉細胞、肝細胞、成骨細胞和軟骨細胞，而不改變它們的生物學特性。

(6)歸巢（targeting--targeting）是這些細胞的一個特征。損傷信號可以刺激干細胞向受損器官和組織的遷移和分化，促進對受損病灶的歸巢和受損細胞的修復。

綜上所述：與傳統的治療方法相比，間充質干細胞移植治療腎纖維化在控制尿素氮、血清肌酐和24h白蛋白尿定量方面，療效顯示干細胞移植治療腎纖維化是可行的，尤其在改善患者腎功能方面效果顯著。為腎病治療開辟了新思路。輔以傳統治療，大大提高了難治性腎病的治療效果。