骨髓間充質(zhì)干細胞在治療卵巢早衰中的臨床應(yīng)用潛力

發(fā)表時間：2022-06-15 19:10

簡要：隨著再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，各種間充質(zhì)干細胞（MSCs）越來越多地被考慮用于治療卵巢早衰（POF）。據(jù)報道，骨髓來源的 MSCs (BMSCs) 改善卵巢儲備，這主要取決于歸巢和旁分泌活動。此外，這些干細胞分泌的旁分泌因子在卵巢恢復(fù)中起著重要作用。相關(guān)研究表明，BMSCs移植對動物POF的治療有一定的積極作用，但BMSCs在臨床治療中的應(yīng)用并不廣泛。盡管有幾名接受 BMSC 移植的患者恢復(fù)了正常的月經(jīng)周期，甚至生下了嬰兒，但臨床試驗仍在進行中。

由于各種因素的影響，尤其是化療的廣泛應(yīng)用，女性卵巢早衰（POF）的發(fā)病率呈上升趨勢，導(dǎo)致不孕不育，令患者十分苦惱。

什么是卵巢早衰：POF是一種常見的婦科內(nèi)分泌疾病，發(fā)生在40歲以下的女性中，以閉經(jīng)、高促性腺激素血癥和雌激素缺乏為特征，影響0.9-1.2%的女性。

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卵巢早衰病因：卵巢早衰的病因尚不清楚，但可分為遺傳性、自身免疫性和醫(yī)源性，并可表現(xiàn)為特發(fā)性。補充雌激素仍是主要治療方法，在一定程度上改善了因雌激素水平低引起的骨質(zhì)疏松癥狀。然而，到目前為止，還沒有治愈 POF 的方法。當(dāng)然，補充雌激素也會增加患癌癥的風(fēng)險，例如乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌。

最近，隨著再生醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)，已經(jīng)進行了許多使用干細胞療法治療POF的研究。鑒于其多能性和低免疫原性，骨髓來源的間充質(zhì)干細胞 (BMSCs) 被認為具有治療 POF 的潛力。BMSCs在大鼠順鉑誘導(dǎo)的 POF 損傷卵巢恢復(fù)中發(fā)揮重要作用。此外，在化療引起的POF小鼠模型中，BMSCs 還能恢復(fù)卵巢激素的產(chǎn)生并重新激活卵泡發(fā)生。

其他研究表明，BMSCs 可減少順鉑和圍絕經(jīng)期誘導(dǎo)的顆粒細胞凋亡。這些研究表明，BMSCs 對 POF 模型的治療是有效的。

干細胞移植治療卵巢早衰臨床案例：自體BMSCs應(yīng)用于特發(fā)性 POF 患者的臨床治療，結(jié)果顯示2例（20%）移植后3個月恢復(fù)月經(jīng)，其中1例（10%）懷孕并分娩健康嬰兒. 另一項研究表明，自體 BMSC 移植1個月后，86.7%的患者的雌激素和抗苗勒管激素 (AMH) 水平升高，并且這種變化在48周的隨訪期間持續(xù)存在。此外，18名患者（60%）開始排卵，卵子大小從12到20毫米不等，這表明自體BMSCs可以改善POF患者的病情。自體骨髓間充質(zhì)干細胞對POF患者的治療效果總結(jié)于表1。

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POF的現(xiàn)狀

患有POF的女性在身心上都受到嚴(yán)重影響，必須面對不孕癥、閉經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、一些心血管疾病等等。POF 主要與竇卵泡和顆粒細胞活動數(shù)量少有關(guān)，這導(dǎo)致血清中雌激素水平低。目前，POF主要通過激素替代療法來改善，但存在一定的副作用。因此，臨床醫(yī)生正在尋找新的治療 POF 的方法，而 BMSC 移植是一種很有前景的治療方法。

骨髓間充質(zhì)干細胞的特征

BMSCs是一種免疫原性低的成體干細胞。它們廣泛存在于骨髓微環(huán)境中，在一定條件下具有自我更新和分化成許多不同組織細胞的潛力，例如骨、軟骨、脂肪細胞等。此外，骨髓間充質(zhì)干細胞在體外易于分離和擴增，由于其旁分泌和免疫調(diào)節(jié)功能，它們在某些因素的誘導(dǎo)下遷移到損傷組織部位，并在組織中分化成特定的細胞類型，重建局部微環(huán)境。通過增強內(nèi)源性細胞的功能，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，參與組織損傷的修復(fù)，使骨髓間充質(zhì)干細胞成為理想的移植種子細胞。盡管骨髓間充質(zhì)干細胞移植后存活率低且分化潛能有限，但已經(jīng)取得了一些令人鼓舞的結(jié)果。自體干細胞移植是臨床治療POF的一大進步。BMSCs改善POF的卵巢儲備，這與以下幾個方面有關(guān)。

BMSCs由細胞因子誘導(dǎo)并遷移到受損組織但不分化成卵母細胞。它們分泌某些有助于抗細胞凋亡和抗纖維化的細胞因子，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素樣生長因子（IGF）和肝細胞生長因子（HGF），以幫助卵巢恢復(fù)。它們還通過抑制炎癥反應(yīng)和減少氧化應(yīng)激來保護卵巢功能。它們通過某些細胞因子（例如白細胞介素 (IL)-6）調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。這些可能的機制總結(jié)在圖1中。

骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療卵巢早衰的可能機制

BMSCs的遷移與CXCL8和HGF有關(guān)。由 BMSC 分泌的 HGF、VEGF、IGF-1、TGF、bFGF 和 GMCSF 有助于抑制細胞凋亡。VEGF和HGF在血管生成中起重要作用。抗氧化的機制仍然未知。ADM 腎上腺髓質(zhì)素、bFGF 堿性成纖維細胞生長因子、CXCL8 CXC 趨化因子配體-8、GMCSF 粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、HGF 肝細胞生長因子、HLAG5 人白細胞抗原 G5、IDO 吲哚胺 2,3-雙加氧酶、IGF1 胰島素樣生長因子- 1、IL白細胞介素、iNOS誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、MCP1單核細胞趨化蛋白1、PGE2前列腺素E2、TGF轉(zhuǎn)化生長因子、TNF腫瘤壞死因子、Treg調(diào)節(jié)T、VEGF血管內(nèi)皮生長因子