間充質干細胞治療卵巢早衰的作用機制

在2007-2008年期間，有人建議使用術語原發性卵巢功能不全 (POI) 來表示這種與卵巢過早老化有關的功能障礙。POF/POI的病因不明，與遺傳缺陷、自身免疫、化療損傷等多種復雜因素有關；POF/POI 可表現為特發性。目前，POF的預防和治療極為有限。最常用的激素替代療法不能有效恢復卵巢功能。

因此，對 POF 的新型有效療法的需求增加了。間充質干細胞 (MSCs) 在再生醫學中非常重要，因為它們具有固有的再生特性。許多報道表明，人間充質干細胞 (hMSC) 移植是一種很有前景的POF治療方法。間充質干細胞是多能干細胞，容易獲得，免疫原性差。它們可以從幾種成人組織中采集，例如骨髓 (BM)、臍帶 (UC)、外周血、脂肪組織 (AD)、胎盤和月經液。它們是生長因子/細胞因子的極好來源。

不同來源間充質干細胞移植治療卵巢早衰的作用機制

人骨髓間充質干細胞

hBMMSCs主要從糖酵解中獲取能量。飽和脂肪酸棕櫚酸酯可誘導BMMSC凋亡并減少體內增殖。許多研究表明，hBMMSCs 可以調節Th1和Th2細胞中的細胞因子表達。hBMMSCs 或細胞外囊泡輸注降低了促炎細胞因子和趨化因子的表達。

人骨髓間充質干細胞移植治療卵巢早衰的作用機制（圖1）

BMMSCs是第一個用于評估MSCs對化療誘導的POF大鼠模型的治療能力的干細胞。BMMSC療法被發現對接受化療的小鼠的生殖細胞凋亡和DNA損傷具有保護作用。當BMMSCs在體外遷移到GCs時，順鉑誘導的顆粒細胞 (GC) 凋亡減少，并且在BMMSCs治療30天后，竇卵泡計數、E2 水平和抗苗勒管激素 (AMH) 水平增加。新的原始卵泡形成，并且在BMMSC注射后POF小鼠的FSH水平接近正常。此外，BMMSCs可以重新激活卵泡發生。

BMMSCs歸巢于受損卵巢的基質中，卵巢中胰島素樣生長因子-1 (IGF-1) 和腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 的水平升高。人血管生成素促進移植的人卵巢組織中的原始卵泡存活和血管生成。

圖1

人胎盤來源的間充質干細胞

人胎盤來源的MSCs的特征人胎盤來源的MSCs (hPMSCs) 是從足月胎盤中分離出來的絨毛基質細胞亞群。它們廣泛存在于絨毛基質中，可分化為成骨細胞、心肌細胞、平滑肌細胞、脂肪細胞、內皮胰島細胞、肝細胞、星形膠質細胞和外胚層神經元。

hPMSCs具有免疫調節、抗凋亡、促血管生成和抗纖維化特性。hPMSCs可以分泌旁分泌因子發揮抗氧化作用。并且還分泌促血管生成分子，包括血管內皮生長因子 (VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子 (bFGF)、肝細胞生長因子 (HGF)、轉化生長因子-β (TGF-β) 和 IGF-1。由hPMSCs分泌的 HGF 在胎盤絨毛微環境中誘導襯里滋養層遷移。此外，hPMSCs 的外泌體還發揮了重要的生物學作用，包括在體外和體內增強血管生成。

人胎盤來源間充質干細胞移植治療卵巢早衰的作用及機制（圖2）

圖2

人羊膜間充質干細胞

羊膜是圍產期組織來源的廢物。因此，獲得人羊膜間充質干細胞 (hAMSCs) 的過程是非侵入性的，是細胞治療的有利細胞來源。hAMSCs 來源于胚胎中胚層。

hAMSCs具有許多優點，可用作再生醫學的同種異體細胞來源，例如高增殖率、自我更新、多分化能力、免疫抑制和旁分泌活性、抗炎作用和抗纖維化特性。

人羊膜間充質干細胞移植治療卵巢早衰的作用機制（圖3）

圖3

人AMSCs分泌FIGF-1、HGF、GF2和VEGF可改善POF的卵巢功能。中劑量CTX組（70mg/kg）hAMSC移植第4周卵泡數恢復至正常水平。hAMSCs增加了卵巢儲備減少 (DOR) 和POF患者的ki67+AMH+細胞數量（表1）。

人類脂肪組織來源的MSCs (hADMSCs）

人脂肪組織來源的MSC的特征：脂肪組織被認為是成人MSCs的豐富和可獲得的來源。人體脂肪組織來源的 MSCs (hADMSCs) 是從在吸脂手術或腹部整形術中取出的皮下脂肪組織中獲得的。此外，脂肪組織中高含量的hADMSCs排除了長期體外培養的需要，并降低了染色體異常的風險。與hBMMSCs相比，hADMSCs具有更高的增殖和自我更新能力，并且在長期培養中表現出更高的遺傳穩定性。

hADMSCs對POF的影響及機制（圖6）

人脂肪干細胞衍生的外泌體 (hADMSC-Exos) 通過調節SMAD（SMAD2、SMAD3和SMAD5）信號通路促進hGC增殖率并抑制POI中的hGC凋亡率。hADMSCs和雌激素聯合治療可增加POI中Treg增殖和Foxp3和TGF-β1mRNA表達，并降低IFN-γmRNA表達。

此外，在環磷酰胺誘導的POI模型中，ADMSCs、VEGF和富含血小板的血漿的聯合治療對大鼠卵巢功能的改善顯著超過了預期。POF大鼠BMP4、IGF-1 和TGF-β的表達增加。

移植的hADMSC僅位于卵巢間質中。hADMSCs分泌FGF2、IGF-1、HGF和VEGF。hADMSC移植至少部分通過旁分泌機制改善了化療誘導的POI大鼠的卵巢功能。

顯然，hADMSCs參與POF治療機制的研究較少。hADMSCs還有效地減少了纖維化和炎癥。

圖6

結論