干細胞療法治療炎性腸病的4個臨床應(yīng)用

炎癥性腸病（IBD）是一種慢性非特異性炎癥性胃腸道疾病，潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）是IBD的常見亞型。IBD主要由遺傳易感宿主對病原體的不適當(dāng)免疫反應(yīng)引起，其特征包括黏膜免疫反應(yīng)異常和腸道屏障功能障礙。

炎癥性腸病一般起病緩慢，少數(shù)急驟，病情輕重不一，易反復(fù)發(fā)作。常表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、腸梗阻、腸穿孔甚至癌變。因病情反復(fù)、遷延不愈，嚴重影響患者日常生活質(zhì)量。

其發(fā)病機制尚未完全明確，是近年來研究極其活躍的領(lǐng)域，目前認為本病是多因素相互作用的結(jié)果，包括感染、免疫、環(huán)境因素等。多種原因造成腸黏膜屏障被破壞，免疫細胞及其分泌的細胞因子失衡，導(dǎo)致對腸道微生物的免疫應(yīng)答失調(diào)，引起慢性腸道黏膜損傷。

雖然叫“炎”但卻不是細菌感染所致，而是人體的免疫細胞發(fā)生了叛變，開始暴揍自己人、攻擊自身的腸道，進而導(dǎo)致組織或器官受損。由于炎癥性腸病本質(zhì)不是細菌性炎癥。因此在治療方面所有抗生素是無效的。

隨著IBD發(fā)病率的上升，現(xiàn)有療法已不能滿足臨床患者的需求。因此，迫切需要開發(fā)針對IBD的安全有效的治療方法。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是具有分化能力的多能祖細胞，可以從脂肪、臍帶和骨髓等不同組織中分離出來。

MSC移植被認為是一種新的IBD治療方法，具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和促進組織再生的潛力 。先前的研究表明，MSC可以選擇性地遷移到受損組織和炎癥部位，促進腸道受損上皮的再生和血管生成；改善腸道炎癥；促進炎癥部位浸潤的T細胞和巨噬細胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。MSC還可以重建腸道免疫耐受。

此外，腹腔注射MSCs條件培養(yǎng)基 (CM) 可減輕實驗性結(jié)腸炎的癥狀并降低小鼠體內(nèi)TNF-α和 MMP2的水平。這些研究強烈支持MSC作為旁分泌途徑的一個屬性的有益作用。

幾項研究表明，MSCs在IBD治療中的治療潛力可以恢復(fù)上皮屏障的完整性。

臨床案例一：在 Panés 等人的 3 期臨床研究中。212 名患者病灶內(nèi)注射120×106同種異體AD-MSC。研究結(jié)果顯示，治療組在治療后 24 周實現(xiàn)了意向治療 (ITT) 和改良 ITT 人群的聯(lián)合緩解，顯示了MSC治療CD的有效性和安全性。18名患者經(jīng)歷了與治療相關(guān)的不良事件，例如肛門膿腫和直腸痛。菲蘭德里亞諾斯等人。還報道了自體脂肪源性基質(zhì)血管成分 (ADSVF) 給藥后，肛周克羅恩瘺在臨床上已經(jīng)完全愈合并重新上皮化。

臨床案例二：在 Zhang等人進行的一項隨機對照臨床試驗中，82名患者接受了 UC-MSCs 的靜脈注射。根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)，MSC注射顯著改善了CD癥狀。CD 活性指數(shù) (CDAI)、Harvey-Bradshaw 指數(shù) (HBI) 和皮質(zhì)類固醇水平也有所改善。沒有進一步的MSCT相關(guān)的不良事件。在第 2 階段研究中，福布斯等人。表明輸注同種異體 MSCs 改善了對生物治療無效的腔內(nèi)CD患者的 CDAI 和 CD 內(nèi)鏡嚴重程度指數(shù) (CDEIS) 評分。

臨床案例三：在 Barnhoorn等人的一項長期回顧性試驗中。21名難治性 CD 參與者接受了1× 10 7 /kg BM-MSCs 治療。4年的隨訪結(jié)果顯示，克羅恩瘺管閉合率在臨床上有所緩解。在干細胞移植后24周和4年，沒有一個參與者可以鑒定出抗 HLA 抗體。這項長期研究表明，MSCT 能夠改善 CD 患者的瘺管并恢復(fù)患者的生活質(zhì)量。此外，任何被認為與 MSCT 相關(guān)的不良事件。

臨床案例四：莫倫代克等人描述了另一項臨床雙盲研究，包括21名患者，他們被分為三組，單次注射1×107 , 3×107, 和9×107BM-MSC。結(jié)果表明，3×107MSCs局部治療可以更有效地促進肛周瘺管的愈合。

在我國有3個與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的干細胞項目通過了備案，同時針對慢性潰瘍性結(jié)腸炎或炎癥性腸病的干細胞新藥臨床試驗申請獲得默示許可。

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）顯示，一款人臍帶間充質(zhì)干細胞注射液新藥研究申請（IND）獲臨床默示許可（受理號：CXSL1700188），主要用于炎癥性腸病，即急、慢性潰瘍性結(jié)腸炎，并可預(yù)防潰瘍性結(jié)腸炎的復(fù)發(fā)。

因此，干細胞移植是一種有效、可行、安全的治療方法，可顯著提高瘺管閉合率，提高CDAI和CDEIS評分，提高患者的生活質(zhì)量。