細(xì)胞免疫療法可清除體內(nèi)衰老細(xì)胞，有望治療各種慢性疾病

發(fā)表時間：2022-04-27 17:48

衰老的一個主要驅(qū)動因素是衰老細(xì)胞（senescent cells）的累積。衰老細(xì)胞的異常聚集會產(chǎn)生炎癥性微環(huán)境從而導(dǎo)致慢性組織損傷，進(jìn)一步加重許多疾病的進(jìn)展，例如，肝臟和肺的纖維化，動脈粥樣硬化，糖尿病和骨關(guān)節(jié)炎等。因此，消除受損組織中的衰老細(xì)胞可以改善這些病理癥狀，甚至可以延緩衰老、延長壽命。

2021年5月10日，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）在《Med》雜志上發(fā)表了一篇題為“Invariant natural killer T cells coordinate removal of senescent cells”的研究論文。研究人員發(fā)現(xiàn)人體中天然存在的抗衰老機(jī)制：iNKT免疫細(xì)胞（即恒定自然殺傷T細(xì)胞）可以消除人體的異物細(xì)胞，包括DNA損傷積累的衰老細(xì)胞。但是，隨著年齡的增長和其他因素（例如肥胖），iNKT細(xì)胞變得越來越不活躍，然后會出現(xiàn)慢性疾病。

01. 《Med》：iNKT細(xì)胞療法可清除衰老細(xì)胞，延長壽命

研究人員發(fā)現(xiàn)，iNKT細(xì)胞擁有獨(dú)特的受體（人體內(nèi)任何其他細(xì)胞都沒有這種受體），因此可以在不激活其他類型免疫細(xì)胞的情況下對iNKT細(xì)胞進(jìn)行激活。而且，它們在一個自然的負(fù)反饋回路中運(yùn)行，意味著在一段時間的活動后，它們會主動恢復(fù)到休眠狀態(tài)，從而避免了過度治療。

△這項(xiàng)研究的圖示

于是，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員著手尋找一種可以激活iNKT細(xì)胞，從而消除人體衰老細(xì)胞的方法。

對老年人體細(xì)胞和青年人體細(xì)胞的對比，發(fā)現(xiàn)老年人體內(nèi)會多出很多不干活但是占著位置的細(xì)胞，這些細(xì)胞就像僵尸一樣，不僅不干活還會阻礙正常細(xì)胞的工作，這類細(xì)胞就是我們常說的衰老細(xì)胞,也被稱之為“僵尸細(xì)胞”。

在此次研究中，研究人員使用一種基于脂質(zhì)的分子激活iNKT細(xì)胞，然后去除了飲食誘發(fā)的肥胖小鼠模型與肺纖維化小鼠中的衰老細(xì)胞。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兩組小鼠接受治療后，其衰老細(xì)胞的數(shù)量相比對照組都有下降。其中，肥胖小鼠的血糖水平得到改善。此外，肺纖維化小鼠的受損細(xì)胞減少，其壽命也變長。

△iNKT細(xì)胞的激活可清除衰老細(xì)胞

該論文作者之一，UCSF的Mallar Bhattacharya教授表示，在小鼠肺纖維化模型中進(jìn)行的iNKT細(xì)胞研究結(jié)果為治療這一潛在的致命疾病提供了希望，因?yàn)檫@種疾病常常導(dǎo)致患者需要肺移植。“我認(rèn)為這是一種針對衰老和纖維化的潛在免疫療法，而且這種療法的耐受性相當(dāng)好。下一步，我們只需要確定給藥劑量和進(jìn)行臨床試驗(yàn)。”

該論文通訊作者，UCSF的Anil Bhushan教授則表示，由于衰老細(xì)胞傾向于在許多組織中積累，并與許多慢性疾病相關(guān)，他推測激活iNKT細(xì)胞可以用于治療各種各樣的慢性疾病。

02. 《Nature》：CAR-T細(xì)胞療法逆轉(zhuǎn)衰老

隨著人類平均壽命的延長，衰老隨之而來的心血管疾病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病等，將越來越顯著的影響老年生活質(zhì)量，因此科學(xué)家們研究了各種手段來“抗衰老”。

2020年6月17日，頂級期刊《Nature》上發(fā)表了一篇關(guān)于治療衰老的研究，題為“Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies”。該研究發(fā)現(xiàn)使用靶向“衰老”細(xì)胞的CAR-T細(xì)胞療法可治療與年齡有關(guān)的疾病。在肝癌和肺癌的小鼠模型中，研究小組發(fā)現(xiàn)CAR-T療法成功清除了癌前衰老細(xì)胞，該治療顯著延長了肺癌小鼠的生存期。

CAR-T療法是目前一種突破性的癌癥治療手段，通過基因編輯技術(shù)在T細(xì)胞上裝上具有定位功能的CAR（腫瘤嵌合抗原受體），就可以達(dá)到識別腫瘤細(xì)胞，誘發(fā)免疫反應(yīng)，并且高效殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。這一治療方法的出現(xiàn)也為科研人員在抗衰老劑的研究中提供了新的思路。如果CAR-T細(xì)胞能夠識別衰老細(xì)胞，就可以將抗腫瘤療法轉(zhuǎn)變成抗衰老的療法。

開發(fā)識別衰老細(xì)胞的第一步應(yīng)該是確定衰老細(xì)胞的表面特征。研究人員通過對三個獨(dú)立的由衰老模型建立的RNA測序數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，最終確定了尿激酶型纖溶酶原激動劑受體（uPAR）為衰老細(xì)胞的“身份證”。

衰老往往會導(dǎo)致一系列慢性疾病的產(chǎn)生，如肝纖維化。因此，研究人員利用誘導(dǎo)小鼠肝纖維化作為肝纖維化模型進(jìn)行CRA-T細(xì)胞的劑量研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CAR-T細(xì)胞可有效消除衰老細(xì)胞，減少纖維化并改善肝功能。