2021年11月3日上午，2020年度國家科學技術獎勵大會在北京人民大會堂隆重舉行！其中，《缺血性心臟病細胞治療關鍵技術創新及臨床轉化》獲得了國家科技進步二等獎。

2020年度國家科學技術進步獎（二等獎）

根據世界衛生組織（WHO）發布的《2019年全球衛生估計報告》的數據統計，自2000到2019的20年時間里，缺血性心臟病位列全人類致死原因第一位, 占世界總死亡人數的16%，是威脅人類健康的“頭號殺手”，并且患病人數呈現明顯的增加趨勢，20年增加了200多萬人。

數據來源《2021年世界衛生統計》

對大部分晚期心臟病患者來說，心臟移植是其唯一選擇，但供體缺乏、長期使用免疫抑制劑的不良反應、預后的不確定性以及費用高昂等原因嚴重影響患者的生活質量和生存率。隨著細胞療法的技術不斷發展，干細胞療法為缺血性心臟病提供了新的思路。

01

缺血性心臟病的常規治療手段，難以逆轉心力衰竭

缺血性心臟病，也就是人們通常稱的冠心病。它是一種心肌損害的病癥，主要是因為人體心臟冠脈血液循環系統發生改變而造成的。目前研究發現普遍的病因是心血管冠狀動脈硬化，冠脈越來越狹小、不順暢，進而使心臟的血液循環系統遇阻。

世界衛生組織將冠心病分為5大類：無癥狀心肌缺血（隱匿性冠心?。?、心絞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭（缺血性心臟?。┖?span style="font-weight:700;border:0px;margin:0px;padding:0px;">猝死5種臨床類型。臨床中常常分為穩定性冠心病和急性冠狀動脈綜合征。

隨著人們生活水平的提高，冠心病、心肌梗塞等缺血性心臟病發病率逐年上升，高居全球死因首位。

缺血性心臟病會導致心肌細胞凋亡，產生纖維化，促進心室重構，損傷心臟最終導致導致心力衰竭（HF）。由于心肌細胞是終末分化細胞，再生能力極小，因此無法發揮功能逆轉心力衰竭。

目前臨床常用的藥物治療、介入支架、外科搭橋等手段僅能改善心肌供血，卻不能解決因缺血導致的心肌細胞缺失和繼發心室重構造成的終末期心衰，很多患者生活質量嚴重下降。心臟移植理論上可以根本上解決上述問題，但受到供體來源、自體免疫等因素的限制，臨床得不到常規開展。

近年來干細胞治療心臟病得到了廣泛的關注，逐漸成為研究熱點。干細胞移植能顯著緩解細胞凋亡、降低心肌纖維化、改善心肌重塑。

02

干細胞療法為心臟病治療提供新思路，應用前景廣闊

間充質干細胞獲取相對容易，免疫源性低，在體外培養容易大量擴增且仍然保留“干細胞”特性，而成為修復損傷心肌的最佳候選細胞。

科學研究已證實，間充質干細胞可以分化為多種細胞類型，包括成骨細胞、脂肪細胞、骨骼肌細胞、胰島細胞和心肌細胞等。間充質干細胞還被證實能夠移植到體內并轉化為心肌細胞、修復梗死心肌。

2021年8月27日，發表于《Stem Cells》上的綜述對干細胞源性心肌細胞用于心臟修復和再生研究的最新進展進行了系統總結。高影響力期刊上的幾項臨床前研究表明，心肌內細胞注射可以改善心肌梗塞后的心臟功能。

該綜述回顧了2000年1月1日至2021年的Medline文獻：大量臨床研究表明，細胞產品的給藥是安全的，臨床文獻廣泛證實冠狀動脈內或心肌內注射細胞是安全的且耐受性良好。

對心臟損傷動物模型進行細胞治療的臨床前文獻分析。A，每年進行細胞療法治療心力衰竭的臨床前論文的累計數量和數量。B，研究比例在使用的物種、遞送方法和施用的細胞類型方面的細分。ADC，脂肪衍生細胞；HDC，心臟衍生細胞；MSC，間充質基質細胞；PSC，多能干細胞；SM，骨骼成肌細胞

2018年7月，來自國際著名期刊《干細胞轉化醫學》的一篇綜述總結了近些年來間充質干細胞治療心臟病的基礎研究和臨床研究的結果，討論總結道，間充質干細胞治療心臟病有著非常良好的應用前景。

臨床研究表明，間充質干細胞治療缺血性心臟病具有很高的安全性。在一項包含有輕度、中度至重度心絞痛的31名患者實驗中。間充質干細胞通過心肌內注射遞送至體內，所有實驗者接受6個月的隨訪。期間沒有出現與細胞實驗相關的室性心律失常或其他主要不良心臟事件。

多項研究表明，間充質干細胞治療后，能明顯改善心臟功能，減少心肌梗死面積，明顯降低心肌梗死復發率和死亡率。

備注：表格內容整理自Stem Cell Translational Medicine

總而言之，間充質干細胞治療缺血性心臟病的安全性和可行性都已經得到證實，前景廣闊。

干細胞療法干預心血管疾病四大作用機制

1. 可分化為心肌細胞：

各種心血管疾病發病主因是由于心肌細胞損傷后導致心臟重構，而有效防治心血管疾病是減少心肌損傷，誘導心肌細胞再生。

干細胞療法誘導后的心肌細胞可與宿主細胞之間形成閏盤，成為功能合胞體直接參與宿主心臟收縮，增強心肌局部收縮功能，讓心肌梗發病區損傷面積減少，提高射血分數改善心功能。

2. 可分化為血管內皮細胞：

心肌細胞具高代謝特征，促進心臟功能恢復基礎是保證足夠血液供應。因此誘導血管生成是心臟損傷后修復重要環節。

干細胞療法可通過血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、表皮生長因子(EGF)、抗壞血酸和肝素等誘導劑直接誘導干細胞分化為內皮細胞，促進心肌梗病肌邊緣區血管再生，增加缺血區微血管密度，改善血液供應。

3. 抗凋亡作用：

細胞凋亡時Bcl2表達減少，Bax表達增加，而Bcl2/Bax 比率減低，因此減少Bax蛋白表達同時增加Bcl－2蛋白表達水平可抑制心肌細胞凋亡，減輕心肌超微結構損傷，減少心肌酶外漏，具有逆轉心肌受損、改善心力衰退進程作用來改善心功能。

同樣，Fas/FasL系統、鈣敏感受體(CaSＲ)、ASK1/JNK信號通路等都參與了心肌細胞凋亡。而將干細胞移植后Bcl－2/Bax 比值上調會抑制caspase－3活化表達，從而減輕細胞凋亡程度。

4. 旁分泌作用：

干細胞移植后可以分泌多種細胞因子，參與抑制炎癥反應、抗纖維化、趨化及歸巢等過程。

⑴干細胞釋放 SDF－1、血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶－9，細胞間黏附分子－1和血管細胞黏附因子－1 等，使干細胞進入受損心肌內發揮趨化及歸巢作用；

⑵干細胞分泌白細胞介素(IL)、壞死因子(TNF)、集落刺激因子、趨化性細胞因子等可抑制心臟炎癥反應及減弱心臟纖維化程度；

⑶干細胞可通過EＲK1/2通路來影響心肌成纖維細胞中mmp/timp表達，抑制TGF－β生成，起到抗心肌纖維化作用。

03

我國細胞治療缺血性心臟病技術走在世界前列

2021年11月3日，由蘇州大學附屬第一醫院、中國醫學科學院阜外醫院、中國科學院上海生命科學研究院、河北醫科大學第一醫院、中國科學院生物物理研究所完成的《缺血性心臟病細胞治療關鍵技術創新及臨床轉化》獲得2020年度國家科技進步二等獎。

沈振亞教授團隊完成的項目“缺血性心臟病細胞治療關鍵技術創新及臨床轉化”榮獲國家科學技術進步二等獎。

該項目建立了缺血性心臟病細胞治療的新理論體系，創建了細胞移植關鍵技術，突破了缺血性心臟病細胞治療的瓶頸。應用創新技術顯著提升缺血性心臟病細胞治療的臨床療效；建立了心臟疾病細胞治療的臨床應用標準，在國內推廣應用。

目前，該項目的創新技術已在國內多家醫院推廣應用，完成了國內最大樣本量的缺血性心臟病細胞治療臨床轉化應用。并且以此制定了國內首部中華醫學會頒布的細胞移植規范化治療心血管疾病的專家共識，而且主要成果入編美國心臟協會（ACCF/AHA）心衰治療指南。

參考文獻

[1] State-of-play for cellular therapies in cardiac repair and regeneration.https://doi.org/10.1002/stem.3446

https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/stem.3446

[2]Ward MR, Abadeh A, Connelly KA. Concise Review: Rational Use of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ischemic Heart Disease. Stem Cells Transl Med. 2018 Jul;7(7):543-550.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29665255/

[3]Friis T, Haack-S?rensen M, Mathiasen AB et al. Mesenchymal stromal cell derived endothelial progenitor treatment in patients with refractory angina. Scand Cardiovasc J 2011;45:161–168

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21486102/