前言

近年來(lái)，人口老齡化已逐漸成為社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)，而衰老與感染性疾病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫失調(diào)性疾病、腫瘤等疾病的發(fā)生率升高直接相關(guān)。

機(jī)體衰老伴隨著免疫功能的紊亂是這些疾病發(fā)生的重要原因之一。

免疫衰老通常定義為機(jī)體的先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)發(fā)生與年齡相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能改變。

為了滿足日益增長(zhǎng)的老年人口健康相關(guān)需求，對(duì)年齡相 關(guān)性免疫衰老的研究迅速發(fā)展。

同時(shí)，對(duì)免疫衰老指標(biāo)的量化有助于評(píng)估機(jī)體免疫功能狀態(tài)，對(duì)健康管理、重大疾病的預(yù)防和指導(dǎo)臨床治療決策具有重要意義。

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人體的免疫系統(tǒng)

人體的免疫系統(tǒng)包括：淋巴器官、淋巴組織及免疫細(xì)胞。

淋巴器官：包括中樞淋巴器官(胸腺和骨髓)及外周淋巴器官(淋巴結(jié)、脾和扁桃體)。

淋巴組織：外周淋巴器官的主要組成部分，同時(shí)也分布于消化道、呼吸道等部位。

免疫細(xì)胞：由造血干細(xì)胞分化而來(lái)，在人體發(fā)揮著消滅體內(nèi)外有害物質(zhì)及清除衰老、變性、死亡細(xì)胞的作用，具有外察諸異、內(nèi)審諸己的特點(diǎn)，被譽(yù)為人體的健康衛(wèi)士，包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞、粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞等。

工作中的免疫細(xì)胞

如若免疫系統(tǒng)功能低下或紊亂，則極易導(dǎo)致疾病的發(fā)生，包括各種病原微生物的入侵、腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增以及自身免疫病的產(chǎn)生，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致衰老進(jìn)程的明顯加速，致使生命質(zhì)量及壽命受到嚴(yán)重不利影響。

機(jī)體衰老與T細(xì)胞改變有關(guān)

T淋巴細(xì)胞(T lymphocyte)簡(jiǎn)稱T細(xì)胞，是由來(lái)源于骨髓的淋巴干細(xì)胞，在胸腺中分化、發(fā)育成熟后，通過(guò)淋巴和血液循環(huán)而分布到全身的免疫器官和組織中發(fā)揮免疫功能。

1962年，Walford提出免疫衰老學(xué)說(shuō)認(rèn)為，免疫功能的衰退是造成機(jī)體衰老的重要因素。 隨著年齡的增長(zhǎng)，免疫器官老化、免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子降低，機(jī)體的免疫功能逐漸減弱，感染性疾病、腫瘤發(fā)病率、死亡率逐漸增高。

T細(xì)胞是免疫細(xì)胞的主要組成部分，它具有多種免疫功能，如產(chǎn)生細(xì)胞因子、參與特異性免疫應(yīng)答、清除病原體、衰老細(xì)胞、突變細(xì)胞以及癌細(xì)胞，是人體中為抵御疾病感染、腫瘤而生的警衛(wèi)隊(duì)。

因此，T細(xì)胞的數(shù)量功能及多樣性對(duì)抵御癌癥至關(guān)重要。 25歲后，隨著年齡的增加，T細(xì)胞的多樣性隨之下降 。

T細(xì)胞的多樣性越高，則意味著能夠殺滅各種細(xì)胞病原體的種類越多，隨著年齡的增加，T細(xì)胞多樣性降低，無(wú)法消滅相應(yīng)的病原體，疾病發(fā)病率也就隨之增加。

機(jī)體衰老與NK細(xì)胞有關(guān)

自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer cell，即NK細(xì)胞），是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而且參與超敏反應(yīng)和自身免疫病的發(fā)生。

在面對(duì)癌細(xì)胞時(shí)，NK細(xì)胞可以直接識(shí)別并殺死癌細(xì)胞，因此也被稱為人體抗癌第一道防線。

衰老相關(guān)的NK細(xì)胞亞群及其免疫功能的變化：NK細(xì)胞是由CD3- CD16+CD56+表面表型所定義的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞群，約占循環(huán)淋巴細(xì)胞總數(shù)的 7﹪~ 15﹪，參與腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的識(shí)別和裂解。

NK細(xì)胞主要通過(guò)產(chǎn)生各種效應(yīng)細(xì)胞因子和直接細(xì)胞毒性作用發(fā)揮功能。其中分泌的IFN-γ 可直接增強(qiáng)靶細(xì)胞免疫原性，促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，細(xì)胞毒性活動(dòng)依賴于顆粒酶和穿孔素，從而在固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。

NK細(xì)胞免疫衰老的特點(diǎn)：是NK細(xì)胞亞群的重新分布，激活性受體的表達(dá)減少，細(xì)胞毒性降低。根據(jù)CD56表面表達(dá)的相對(duì)密度，可以將NK細(xì)胞分為CD56dim 和CD56bright2個(gè)表型和功能不同的亞群。

隨著年齡的增長(zhǎng)，以分泌細(xì)胞因子為主的CD56bright 不成熟NK細(xì)胞逐漸下降，從而影響其他免疫細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)和募集；同時(shí) 以殺傷功能為主的 CD56dim 成熟 NK 細(xì)胞不斷增多并開始表達(dá)CD57，但對(duì) IL-2 等細(xì)胞因子的增殖反應(yīng)性降低（表 2）

研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞的數(shù)量及功能在40~50歲后顯著下降。NK細(xì)胞的功能逐漸減弱，癌癥發(fā)病率卻隨之增加。在對(duì)日本中年及老年人隨訪11年后顯示，NK細(xì)胞的活性和功能與腫瘤組織的大小、轉(zhuǎn)移以及不良預(yù)后息息相關(guān)。

機(jī)體衰老與B細(xì)胞有關(guān)

B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生于骨髓，成熟于脾臟，同時(shí)B細(xì)胞負(fù)責(zé) 抗體的分泌，在體液免疫中發(fā)揮重要的作用。

隨著年齡的增長(zhǎng)，骨髓產(chǎn)生B細(xì)胞數(shù)量及受體多樣性降低，產(chǎn)生抗體數(shù)目減少，這降低機(jī)體對(duì)感染和疫苗接種的反應(yīng)性，并增加自身 反應(yīng)性抗體的產(chǎn)生。

此外，B 細(xì)胞亞群也發(fā)生年齡相關(guān)性變化，初始B細(xì)胞及記憶B細(xì)胞（CD3- CD19+ LgD+ CD27- ）數(shù)量降低，同時(shí)伴衰老的B細(xì)胞（CD3- CD19+ LgDCD27- ）數(shù)量增加（表 3）。

記憶B細(xì)胞產(chǎn)生高水平的炎癥性細(xì)胞因子 IL-1、IL-6 和 TNF-α 等，提示 B 細(xì)胞可能參與老年人炎癥環(huán)境的生成和維持。

研究發(fā)現(xiàn)，衰老也會(huì)影響B(tài)細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量。與年輕人相比，老年人的B細(xì)胞百分比數(shù)量下降，抗體類別轉(zhuǎn)化重組缺陷。不僅如此，記憶B細(xì)胞數(shù)量增多，導(dǎo)致了老年患者慢性炎癥的發(fā)生。

隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人的免疫效果明顯下降。面對(duì)相同的病原體，發(fā)揮作用的B細(xì)胞數(shù)僅及年輕時(shí)的1/10～1/50。例如，接種流感疫苗后60～74歲組的血清陽(yáng)性保護(hù)率為41%～58%，75歲以上的陽(yáng)性保護(hù)率下降到29%～46%。

機(jī)體衰老與DC、中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞有關(guān)

DC是體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞（APC），是溝通先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的主要橋梁。老年人的髓樣DC表達(dá)PI3K的活性降低，吞噬活性和趨化性能力下降，同時(shí)漿細(xì)胞樣DC產(chǎn)生Ⅰ型和Ⅱ型的干擾素減少，抗原提呈能力下降。

中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞功能的缺陷主要是隨年齡變化的細(xì)胞信號(hào)失調(diào)介導(dǎo)的，細(xì)胞因子特別是IL-6和TNF-α等炎性細(xì)胞因子的減少。

隨著年齡增長(zhǎng)，巨噬細(xì)胞趨化性、抗原提呈能力和吞噬作用減弱，出現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞極化現(xiàn)象，Toll樣受體（TLR）信號(hào)通路及其效應(yīng)功能受損，從而增加了老年人對(duì)疾病的易感性。

機(jī)體衰老與骨髓源性抑制細(xì)胞有關(guān)

MDSCs是骨髓形成過(guò)程中由髓系祖細(xì)胞發(fā)育而來(lái)的一組免疫抑制性髓樣細(xì)胞。

隨年齡增長(zhǎng)，骨髓造血細(xì)胞分化為髓樣細(xì)胞增多，在癌癥、感染性疾病、創(chuàng)傷、骨髓移植和自身免疫性疾病等炎癥條件下，MDSCs向粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC的骨髓成熟過(guò)程都會(huì)受到損傷，這可能有利于MDSCs的積累。

衰老過(guò)程與骨髓、血液、脾臟和周圍淋巴結(jié)中MDSCs的增加有關(guān)。

研究表明，MDSCs是隨著年齡增長(zhǎng)而顯著增加的特殊免疫抑制因子，是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)衰老的有效誘導(dǎo)因子， 而T細(xì)胞是MDSCs誘導(dǎo)免疫耐受的主要靶細(xì)胞，這些細(xì)胞可以分泌IL-10、TGF-β、活性氧（ ROS）等有效的抗炎和免疫抑制因素，抑制T細(xì)胞的增殖和功能，導(dǎo)致幼稚T細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，允許腫瘤免疫逃逸。

同時(shí) MDSCs的擴(kuò)增也會(huì)通過(guò)抑制IL-2介導(dǎo)的NK細(xì)胞毒性作用，進(jìn)一步降低NK細(xì)胞功能，加速機(jī)體免疫系統(tǒng)的衰老（圖1）。

免疫細(xì)胞衰老與年齡相關(guān)性疾病的關(guān)系

免疫細(xì)胞衰老與神經(jīng)退行性疾病：阿爾茨海默癥（AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。

最近研究表明淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)不能完全解釋 AD的發(fā)病機(jī)制，并提出持續(xù)性病毒感染及炎癥性衰老可能在AD中起著關(guān)鍵作用。

機(jī)體衰老過(guò)程中，持續(xù)性抗原刺激適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，使記憶性T細(xì)胞增加，CD28共刺激受體表達(dá)缺失，CD4+ CD28-T 細(xì)胞分泌IFN-γ增多，激活小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度分泌炎性細(xì)胞因子。

而小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)β淀粉樣蛋白（Aβ）的吞噬能力嚴(yán)重下降，Aβ具有抵抗微生物的防御因子作用，參與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，協(xié)同刺激先天性免疫應(yīng)答產(chǎn)生大量炎癥性因子 ，導(dǎo)致神經(jīng)元的破壞和動(dòng)脈斑塊的形成，進(jìn)一步加重腦組織炎癥狀態(tài)，從而促進(jìn)AD的發(fā)展。

此外，記憶性B細(xì)胞和DC細(xì)胞分泌IL-6、IFN-γ和TNF-α的基礎(chǔ)水平在老年人中升高，形成的慢性低度炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化所致的帕金森病、AD等神經(jīng)退行性疾病有密切聯(lián)系。

因此，隨著年齡的增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)的改變會(huì)導(dǎo)致低度炎癥，這可能有助于AD的發(fā)展。

免疫細(xì)胞衰老與心血管疾病：免疫衰老過(guò)程中T細(xì)胞亞群的變化可能有助于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展，動(dòng)脈粥樣硬化是一種典型的炎癥性疾病，衰老免疫細(xì)胞表達(dá)衰老相關(guān)分泌表型（SASP），分泌大量IFN-γ，刺激CD4+T細(xì)胞的浸潤(rùn)和先天性免疫反應(yīng)發(fā)生，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，促進(jìn)冠心病發(fā)展。

據(jù)報(bào)道，在慢性心力衰竭 （CHF）病程中，單核細(xì)胞表達(dá)TLR-4增加， 可能與血漿中TNF、IL-6和IL-1等促炎細(xì)胞因子的水平增加有關(guān)，可以預(yù)測(cè)CHF患者的長(zhǎng)期生產(chǎn)率，而隨著年齡的增長(zhǎng)，白細(xì)胞的TLR系統(tǒng)也發(fā)生了類似的變化 。

免疫細(xì)胞衰老與糖尿病：糖尿病是老年人最常見(jiàn)的疾病之一。機(jī)體衰老過(guò)程中，氧化應(yīng)激增加，血漿中IL-6、TNF 和 CRP 等炎癥標(biāo)志物升高，可導(dǎo)致一定程度的胰島素抵抗， 促進(jìn) 2 型糖尿病的發(fā)展。

免疫衰老細(xì)胞分泌IFN-γ增加，介導(dǎo)自身免疫功能障礙，破壞胰島β細(xì)胞，參與1型糖尿病的發(fā)生。

因此，糖尿病被認(rèn)為是一種與免疫衰老相關(guān)的炎癥性疾病。

免疫細(xì)胞衰老與自身免疫性疾病、癌癥：B細(xì)胞根據(jù)來(lái)源不同可分為 B1、B2兩個(gè)亞群，B1細(xì)胞主要產(chǎn)生自身反應(yīng)性抗體，介導(dǎo)自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Graves病等疾病的發(fā)生發(fā)展，衰老個(gè)體中B細(xì)胞數(shù)量增加，與老年人自身免疫性疾病的發(fā)生率增高有關(guān)。

此外，免疫衰老會(huì)加速衰老細(xì)胞的積累，促進(jìn)組織退化和惡 性轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)免疫逃逸，加速癌癥的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。因此，抑制機(jī)體免疫衰老有望成為腫瘤免疫治療的新策略。

總結(jié)

免疫細(xì)胞的衰老導(dǎo)致免疫系統(tǒng)整體功能的衰老。

另外，了解各種免疫細(xì)胞發(fā)生衰老的標(biāo)志性改變和機(jī)制是進(jìn)行臨床干預(yù)的重要基礎(chǔ)。在疾病治療和預(yù)防方面，免疫評(píng)估將發(fā)揮重要的作用。

希望進(jìn)一步了解人類免疫細(xì)胞衰老和炎癥如何與機(jī)體衰老相互作用，從而導(dǎo)致 發(fā)病率和死亡率的增加，并找到改善老年人健康壽命的關(guān)鍵途徑。

相信有朝一日，我們也能利用免疫細(xì)胞放慢衰老的腳步 。