1983年，科研人員首次在綿羊網織紅細胞中發現外泌體，起初被當作為細胞的排泄物。于1987年被Johnstone命名為“exosome”。2013年，諾貝爾生理學或醫學獎授予了三位科學家，表彰其在細胞間囊泡運輸調控機制領域作出突出貢獻，外泌體在生物醫學領域引起軒然大波。

外泌體形成過程

那么，人們面臨急慢性肝臟疾病臨床發生發展過程中，干細胞外泌體的主要功能是什么？干細胞外泌體治療肝臟疾病的作用機制又是如何？

01、什么是干細胞外泌體？

外泌體（exosomes）是一種圓形或橢圓形的膜性囊泡結構，直徑約為30～150nm，富含脂質、蛋白質/多肽、mRNA、 microRNA(miRNA)、長鏈非編碼RNA以及完整的細胞器等多種成分。

外泌體廣泛存在于人體尿液、血漿、唾液、母乳、腦脊液、羊水、腹腔積液等多種不同體液中，由造血/非造血細胞產生 和釋放，包括血小板、網織紅細胞、淋巴細胞、肥大細胞、胃腸 黏膜上皮的白細胞、樹突狀上皮細胞、腫瘤細胞、神經系統免疫 細胞等。

外泌體包括9769種來源蛋白質，3408種mrnas及838種microrna(mirnas/mirs)，參與了機體中許多重要的生理生化過程，在細胞通信、遷移、血管新生、自身免疫反應及惡性腫瘤細胞的生長中都起著重要作用。

02、干細胞外泌體的功能及特性

干細胞源性外泌體（MSCs-exo）與MSCs的功能相 似，具有修復組織、組織再生、抑制炎癥反應及調節免疫等功能， 可用于治療心臟、腎臟、肝臟、免疫和神經系統疾病。

不同組織來源的MSCs-exo具有不同的作用，骨髓間充質干細胞源性外 泌體可應用于減輕心肌缺血、抑制肝臟分化、抗腫瘤、促進皮膚愈合、促進受損腎神經的修復等多種疾病的動物模型。人臍帶間充 質干細胞源性外泌體可以表達外泌體標志性蛋白CD9及CD63，能夠通過上調Treg和下調Th17參與自身免疫功能調節。

03、改善肝臟疾病的新風口：干細胞外泌體

6月16日，Nature子刊《Experimental & Molecular Medicine》雜志上的一篇文章在描述間充質干細胞外泌體治療肝臟疾病時表示，在不久的將來，間充質干細胞分泌的外泌體有望成為肝病治療的理想工具。

近期研究也表明，間充質干細胞外泌體對多種器官損傷模型的再生起到的作用，與間充質干細胞所起的作用一致，并且越來越多的研究數據強調了這類外泌體在肝臟疾病的修復和再生中的潛力。

肝臟被認為是我們身體最大的以其代謝和消化功能活動為主 的一種實質性器官,具有儲存肝糖、生物轉化、合成分泌性蛋白、合成凝血因子、內分泌及免疫調節等功能。急性肝衰竭、肝硬化甚至肝癌等急慢性肝臟疾病嚴重影響人們的生命健康，提高肝臟 在受傷后的修復能力是近年來研究的熱門話題。

干細胞源性外泌體治療急性肝損傷

急性肝衰竭（ALF）是一種死亡率極高的疾病，其特征表現是“炎癥因子風暴”，通過TNF-α、IL-1和IL-6等促炎因子的釋放，從而引起全身炎癥反應，最終引起多器官功能衰竭。

Zhao, Liu等通過建立一個D-半乳糖胺和脂多糖（D-GalN/LPS）誘導的肝細胞損傷和凋亡的模型，發現經過BMSC-Exos處理后，Bax和caspase-3的表達水平 顯著降低，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達水平明顯上調。但是，當存 在自噬抑制劑3MA時，BMSC-Exos對細胞凋亡的抑制作用會發 生比較明顯的逆轉。

結果表明，BMSC-Exos可以誘導自噬，并通 過介導自噬保護肝細胞免受各種應激損傷。

干細胞外泌體治療自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎是由自身免疫反應介導的肝臟炎癥性疾病， 其確切病理生理機制尚不明確，相關研究表明，多種間充質干細胞源性外泌體含有TGF-β1、IL-6、IL-10和肝細胞生長因子 （HGF）等細胞因子和生長因子，有助于免疫調節。

Lu等通過改變肝臟S100/CFA-小鼠脾臟中Treg 和Th17細胞的比例，發現攜帶miRNA-223-3p的間充質干細胞源 性外泌體顯著提高了Treg/Th17的降低比率。其機制與miRNA- 223-3p介導的對STAT3基因和炎性細胞因子（IL-1β和IL-6） 表達的調節以及Treg/Th17比值的升高有關。

研究表明間充質干細胞源性外泌體可通過miRNA-233途徑來調控炎癥小體NLRP3及caspase-1，通過與其 3’-UTR結合抑制NLRP3的激活，導致NLRP3 mRNA降解，從而抑制肝臟炎癥和細胞死亡。

干細胞源性外泌體治療肝纖維化/肝硬化

肝星狀細胞（HSCs）通過細胞因子和生長因子的調節激活，導致肝纖維化發生。細胞外基質在增殖的HSCs協助下通過分泌膠 原形成纖維瘢痕組織，但如果不適當地調節，則可導致肝硬化。

Li等研究者用四氯化碳誘導小鼠肝臟纖維化，通過肝臟內直接注射人臍帶間 充質干細胞外泌體，發現hucMSC-Ex移植到小鼠纖維化肝臟后血清天冬氨酸氨基轉移酶（AST）活性增加，而Ⅰ型和Ⅲ型膠原降低，并通過作用于TGF-β1和磷酸化Smad2在體內的表達，促進肝細胞損傷的恢復。

另一項研究建立了CCl4誘導的大鼠肝纖維 化模型，注射hBM-MSCs-Ex治療4周[26]。研究結果表明，體內注射hBM-MSCs-Ex可通過減少膠原蛋白沉積，增強肝功能，抑 制炎癥和促進肝細胞再生減輕肝纖維化。

干細胞源性外泌體治療肝癌

對于利用間充質干細胞外泌體來治療肝癌，目前科研人員已經取得了一些突出的成果。

例如：2016年，浙江大學的科研人員曾發表了一篇題為《攜帶miRNA的間充質干細胞來源外泌體抗肝癌研究》的文章，證實了脂肪間充質干細胞外泌體可以有效地向肝癌細胞傳遞特定的miRNA，通過調控腫瘤相關靶基因的表達，從而發揮miRNA的抗肝癌或化療增敏作用。

然而，間充質干細胞外泌體在腫瘤治療中的應用還需謹慎，因為它們對腫瘤生長所起的作用尚未明確。更好地了解間充質干細胞外泌體的調節機制，對未來治療藥物的研究十分重要。

干細胞源性外泌體治療其他肝臟疾病

大規模的流行病學調查和臨床資料研究結果表明，酒精性肝病患者住院人數占同期全國肝病患者的比例逐年上升。研究顯示，活性氧（ROS）在酒精性肝病的進展中發揮重要作用。ROS可激活NLRP3-caspase-1信號通路，介導相關促炎細胞因子（如 IL-1β）釋放。

jin等通過建立一個酒精性肝損害小鼠模型，分離提取間充質干細胞源性外泌體，在ald小鼠中進行MSCs-exo植入，最終發現MSCs-exo能夠減輕由于乙醇引起的肝損害和脂質沉淀。具體的作用機制可能是通過調節Nrf-2/HO-1和NLRP3-caspase-1-IL-1β通路、恢復Treg和TH17細胞的比例平衡，最 終降低肝內氧化應激和炎癥水平。

04、總結與展望

干細胞源性外泌體在治療自身免疫型肝炎、急性肝衰竭、肝硬化、肝癌等疾病中的功能與作用機制并做出簡要的總結，為肝臟疾病的診斷和新藥的研發工作提供了一種嶄新的方法與思路。

但目前的研究僅建立在小鼠模型的基礎上， MSCs-exo用于治療靈長類動物的效果仍然還有待考量，且關于MSCs-exo仍存在一些健康安全問題，但它在急慢性肝臟疾病的治 療上仍然具備很大的潛力，將MSCs-exo廣泛地應用到肝臟疾病的 臨床診斷和治療、改善疾病的預后等，都是我們目前研究工作中 的重點，具有十分重要的意義。