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干細胞移植治療卵巢早衰的作用機制研究

發表時間:2021-05-11 16:44作者:杭吉干細胞科技

卵巢早衰(POF)是婦科常見的一種內分泌疾病,目前認為卵巢早衰的發病與化療藥物損傷、自身免疫功能、 遺傳、代謝異常等有關。激素替代治療雖可改變一些臨床癥狀,但不能有效恢復卵巢功能和生育能力,還可能帶來 明顯不良反應。

近年來大量研究表明,各種組織來源的間充質干細胞(MSC)及其分泌的細胞因子和外泌體主要通 過改善卵巢組織微環境、免疫調節、促進卵泡發育或分化為顆粒細胞,恢復卵巢早衰者的卵巢功能及生育能力。

現就不同來源間充質干細胞治療卵巢早衰作用及機制研究進展綜述如下。

間充質干細胞治療卵巢早衰的可行性

研究顯示,MSC可通過上調Treg細胞、 提高抗炎因子分泌、下調致炎因子水平,發揮免疫調節作用。特定條件下,MSC可以定向誘導分化為三個不同胚層的細胞如成骨細胞、成軟骨細胞、脂肪 細胞、神經細胞和肝細胞等。

因此,MSC被用于治療類風濕性關節炎、肌萎縮性脊髓側索硬化癥、系統性紅斑狼瘡等自身免疫疾病、糖尿病、肝硬化、肺纖維化和心肌梗死、退行性疾病(脊髓損傷、帕金森病、阿爾茨海默病)等。

但MSC諸多的共同特性,使其成為臨床治療POF的理想制劑的候選者

骨髓間充質干細胞治療卵巢早衰的作用及機制

近年來,較多的研究報道了骨髓間充質干細胞治療卵巢早衰的良好效果。將骨髓MSC以4×10^6個細胞/kg腹腔注射到環磷酰胺誘導的卵巢早衰大鼠,或經尾靜脈注射至順鉑誘導的卵巢早衰大鼠體內,骨髓間充質干細胞均可以很快遷移、歸巢到受損的卵巢,通過降低DNA損傷和減少卵泡凋亡來保護化療引起的性腺毒性,加速卵巢組織的修復。

羊水干細胞治療卵巢早衰的作用及機制

將羊水干細胞移植到化療誘導卵巢早衰的小鼠體內,免疫熒光和免疫組化結果均顯示,人特異性細胞核抗原和卵泡刺激素受體(FSHR)主要表達在卵母細胞周圍,說明干細胞分化為顆粒細胞。干細胞移植后卵巢早衰小鼠卵巢組織中AMH表達上調,后者 可以通過抑制FSH,抑制過多的卵泡募集,控制原始卵泡形成,說明干細胞既可以直接分化為顆粒細胞促進卵泡的形成,也可以通過上調AMH表達,間接恢復卵巢早衰小鼠卵巢儲備功能。

羊膜干細胞治療卵巢早衰的作用及機制

羊膜干細胞可以分泌大量的I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ型膠原,這些膠原可以使羊膜干細胞在卵巢早衰小鼠體內存活更長的時間,提高羊膜干細胞的治療效果。羊膜干細胞也高表達轉錄因子OCT4和Nanog,后者通過JAK/STAT信號通路提高生長因子如骨保護蛋白、HGF、BDNF、 TGF-B2、EGF和FGF-7,趨化因子如MCP-3、MCP-2、 MIP-3一僅、GCP-2、ENA-78和LIF的表達,促進顆粒細胞增殖,恢復損傷卵巢功能。

胎盤源性間充質干細胞治療卵巢早衰的作用及機制

有研究報道,胎盤間充質干細胞移植可以明顯改善透明帶糖蛋白3(ZP3)誘導的POF小鼠高促性腺激素、低雌激素血清水平,促進卵泡發育,抑制過多卵泡閉鎖和顆粒細胞凋亡,提高卵巢儲備能力。

胎盤間充質干細胞移植的作用機制可能涉及胎盤間充質干細胞移植分泌多種細胞因子,減少竇前卵泡和囊狀卵泡中顆粒細胞凋亡,而顆粒細胞分泌的多種細胞因子則通過TGF—p/Smad信號通路,上調AMH的表達,后者抑制原始卵泡募集和卵泡發育,避免原始卵泡池過早耗竭,改善卵巢儲備能力,恢復卵巢早衰卵巢功能。

臍帶間充質干細胞治療卵巢早衰的作用及機制

靜脈注射臍帶間充質干細胞至環磷酰胺誘導的卵巢早衰小鼠,能明顯減少顆粒細胞凋亡,增加卵泡數量,提高雌激素水平,有效恢復卵巢功能。

臍帶間充質干細胞移植治療卵巢早衰:作用機制主要為旁分泌多種細胞因子及外泌體,上調抗凋亡蛋白Bcl-2表達,下調促 凋亡蛋白表達,增加DNA修復酶PARP表達。

脂肪來源干細胞治療卵巢早衰的作用及機制

研究發現,脂肪干細胞移植治療環磷酰胺誘導的卵巢早衰小鼠,可明顯上調Angptl、Zcchcll和Oneeut2基因表達,下調CXCR4表達,促進原始卵泡發育為成熟卵泡,但未見脂肪干細胞直接分化為卵泡細胞。脂肪干細胞同樣可通過分泌HGF、VEGF、TGF.B和PGF等細胞因子,減少顆粒細胞凋亡,增加卵泡數量,恢復卵巢功能。

主要作用機制:脂肪間充質干細胞旁分泌VEGF、TGF.Bl、FG砣和HGF等;經血間充質干細胞主要分化為卵巢顆粒樣細胞改善卵巢微環境,以減少顆粒細胞凋亡和卵泡閉鎖,并促進顆粒細胞增殖和卵泡發育。

臨床案例

一項干細胞治療年輕女性的卵巢早衰的研究結果證明了干細胞的神奇功效。

這項研究從目前已經接受治療的患者髂嵴處提取了間充質干細胞,并且通過微創腹腔鏡的手段將細胞植入患者自身一側的卵巢中,同時保證另外一側卵巢不受影響。

之后,研究人員對患者的血常規、卵巢成像以及更年期癥狀進行定期調查。

 △ 干細胞治療后,卵巢體積、各級卵泡數等都明顯增加

結果顯示:接受治療的一側卵巢相比對照側卵巢體積有明顯增大,而且患者接受干細胞治療后也沒有出現明顯的副作用。

更為驚奇的是,其中有5名已經完成治療的參與者血清雌激素水平在注射干細胞后3個月就開始增加,效應至少維持了一年!而且她們的更年期癥狀完全被消除了。另外,也有7名參與者的月經周期也恢復了正常。

綜上所述

不同來源的間充質干細胞在治療卵巢早衰方面有著相似療效,并可能通過相似或不同的機制發揮治療作用,這些都預示著間充質干細胞移植在卵巢早衰治療方面具有誘人的臨床轉化應用前景,尤其在恢復卵巢早衰者生育功能方面,甚至在卵巢早衰所并發的女性衰老方面,都有著巨大的市場需求。

因此,針對已知的卵巢早衰致病原因或機制,全面而深入地評價間充質干細胞移植治療的安全性和有效性,尤其是對親代和子代長遠影響的評價,仍是亟待解決的關鍵問題。

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