帕金森病是老年人中常見(jiàn)的一種神經(jīng)退行性疾病，65歲以上老年人中發(fā)病率大 于2%,嚴(yán)重影響到人們的身心健康并給社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。人們一直致力于這種疾病的治療研究，目前針對(duì)這種疾病最有前景的治療方法是細(xì)胞移植治療。細(xì)胞移植治療按細(xì)胞來(lái)源不同可以分為：胚胎中腦細(xì)胞移植、胚胎干細(xì)胞移植和誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞移植。

胚胎中腦細(xì)胞移植治療

在帕金森病動(dòng)物模型中移植人胚胎的中腦組織能夠改善動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能。基于這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在1980-1990年期間，對(duì) 300~400名帕金森病人進(jìn)行了人胚胎中腦組織的移植。與移植前相比，這種治療證明胚胎中腦細(xì)胞移植對(duì)帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的改善是有明顯效果的，而且PET掃描也顯示紋狀體中氟多巴的吸 收在移植后的6個(gè)月和12個(gè)月有了漸進(jìn)性的增加。但帕金森病人單側(cè)紋狀體移植需要1~4個(gè)胚胎中腦，所以人胚胎中腦組織的移植一是細(xì)胞來(lái)源不足，二是存在倫理學(xué)上的爭(zhēng)議，限制了這種治療的進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

胚胎干細(xì)胞移植治療

胚胎干細(xì)胞（ESCs ）是一種原始的未分化的細(xì)胞，具有分化成各種組織器官的潛能。1963年，McCulloch和Till在發(fā)現(xiàn)了干細(xì)胞，從此開(kāi)啟了干細(xì)胞研究的大門(mén)。

隨后Evans在1981年從小鼠胚胎中成功的培養(yǎng)出干細(xì)胞株Thomson在1998年從人類(lèi)胚胎組織中培養(yǎng)出了干細(xì)胞株氣由于胚胎干細(xì)胞自我更新的能力和它們?nèi)苄缘奶刭|(zhì)，因此被認(rèn)為是細(xì)胞療法治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最有前景的細(xì)胞來(lái)源。

許多實(shí)驗(yàn)證明了胚胎干細(xì)胞的治療效果。Bjorklund發(fā)現(xiàn)將未分化的胚胎干細(xì)胞通過(guò)立體定位注射到帕金森病大鼠模型的 紋狀體中，可以自發(fā)的分化成多巴胺能神經(jīng)元，同時(shí)還可分化 為5-羥色胺神經(jīng)元。除了組織學(xué)實(shí)驗(yàn)，PET和MRI實(shí)驗(yàn)揭示了胚胎干細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)元能夠整合到紋狀體的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，達(dá)到改善帕金森病大鼠模型運(yùn)動(dòng)功能的作用。

2002年，Kim報(bào)道通過(guò)先將小鼠的胚胎干細(xì)胞分化為多巴胺能神經(jīng)元，然后注射到 帕金森病大鼠的紋狀體中，導(dǎo)致大鼠的幾種帕金森病相關(guān)運(yùn)動(dòng)癥狀都有了明顯的改善，而且植入的細(xì)胞還表現(xiàn)為典型的中腦多巴胺能神經(jīng)元的電生理特性氣將人胚胎干細(xì)胞和永生化的中腦膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行共同培養(yǎng)，可以得到大量的A9類(lèi)型（GIRK2+） 多巴胺能神經(jīng)元，將這種細(xì)胞注射到帕金森病大鼠的紋狀體中，運(yùn)動(dòng)功能同樣得到了明顯的改善【1】。

在2011年，Li報(bào)道了一種新的誘導(dǎo)方案可以快速的(一個(gè)星期)將人類(lèi)胚胎干細(xì)胞，不經(jīng)過(guò)神經(jīng)球階段，而直接分化成初級(jí)神經(jīng)干細(xì)胞(pNSCs ),這個(gè)神經(jīng)干細(xì)胞可以自我更新30~50 代而不發(fā)生分化，從而可以保證產(chǎn)生足夠多的細(xì)胞用于移植。 產(chǎn)生的pNSCs在含有N2、BDNF、GDNF和dbCAMP的培養(yǎng)基培養(yǎng)23個(gè)星期，可以產(chǎn)生60%~70%TH陽(yáng)性的神經(jīng)元，Kriks等將用類(lèi)似的方法分化出的細(xì)胞移植到帕金森病動(dòng)物的紋狀體中， 發(fā)現(xiàn)細(xì)胞能夠存活，而且能夠改善動(dòng)物的行為學(xué)【2】。

誘導(dǎo)全能干細(xì)胞移植治療

誘導(dǎo)全能干細(xì)胞(iPSCs)是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一種開(kāi)創(chuàng)性的技術(shù)。Yamanaka和Takahashi通過(guò)病毒載體將四種轉(zhuǎn)錄因子： OCT4、Sox2、Kif4和c_Myc轉(zhuǎn)導(dǎo)入小鼠或人的成纖維細(xì)胞中， 將它們轉(zhuǎn)變?yōu)檎T導(dǎo)全能干細(xì)胞。產(chǎn)生的這種誘導(dǎo)全能干細(xì)胞來(lái) 自于病人自身，從而在理論上不產(chǎn)生免疫排斥。誘導(dǎo)全能干細(xì) 胞在基因組穩(wěn)定性上、轉(zhuǎn)錄譜上、全能性上和多巴胺能神經(jīng)元 分化能力上與胚胎干細(xì)胞是相似的。多個(gè)實(shí)驗(yàn)室成功鼠從誘導(dǎo)全能干細(xì)胞上分化岀多巴胺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元也能夠整合到帕金森病大鼠模型的紋狀體中，而且能夠達(dá)到和干細(xì)胞來(lái)源的多巴胺神經(jīng)元相似的改善動(dòng)物行為學(xué)的效果。

結(jié)語(yǔ)

在帕金森病的細(xì)胞治療中，ESCs和iPSCs被認(rèn)為是細(xì)胞治療的主要源泉，能夠提供取之不盡的細(xì)胞用于移植。然而，要將這些細(xì)胞應(yīng)用于臨床治療，有效地分化技術(shù)是必須的。因?yàn)椴?完全分化的細(xì)胞有可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤的形成，所以ESCs和iPSCs能夠真正應(yīng)用于病人的臨床治療還需要進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)研究。

參考資料

【1】：Roy, N.S., et al., Functional engraftment of human ES cell- derived dopaminergic neurons enriched by coculture with telomerase-immortalized midbrain astrocytes. Nat Med, 2006. 12(11): p. 1259-68

【2】：Kriks, S., et al., Dopamine neurons derived fi?om human ES cells efficiently engraft in animal models of Parkinson's disease. Nature, 2011. 480(7378): p. 547-51