干細(xì)胞移植技術(shù)治療帕金森病優(yōu)勢(shì)及潛力

帕金森病 (PD) 是繼阿爾茨海默病之后第二常見的神經(jīng)退行性疾病。PD影響全球超過600萬人，主要是65歲以上的人。PD發(fā)病的平均年齡為55歲，而發(fā)生PD的主要危險(xiǎn)因素是衰老。大約10%的PD患者患有年輕發(fā)病的PD，定義為21至50歲之間的診斷，更有可能是家族性或遺傳性。對(duì)于遲發(fā)性PD，患者通常被診斷為70歲以上。

PD的臨床表現(xiàn)是運(yùn)動(dòng)功能障礙，其特點(diǎn)是運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直、靜息性震顫和姿勢(shì)不穩(wěn)。大多數(shù)與PD相關(guān)的神經(jīng)退行性過程是由病理性α-突觸核蛋白 (α-syn) 的積累驅(qū)動(dòng)的，它是一種突觸前神經(jīng)元蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)中聚集形成路易體 (LBs) 和路易神經(jīng)突 (LNs) 。

PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙很常見，并且隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加。PD最常見的癥狀是震顫，通常在休息時(shí)發(fā)生，但隨著自主運(yùn)動(dòng)而減弱。其他非運(yùn)動(dòng)癥狀包括嗅覺減退、便秘、焦慮、抑郁、體位性低血壓、泌尿功能障礙、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙和認(rèn)知功能障礙。一部分PD患者還會(huì)出現(xiàn)心理健康問題，例如抑郁癥和癡呆癥。伴有癡呆的PD通常在運(yùn)動(dòng)功能障礙發(fā)作后數(shù)年出現(xiàn)，估計(jì)30-80%的受影響個(gè)體。

PD的確切原因仍然未知。高齡被認(rèn)為是PD的最大危險(xiǎn)因素。衰老會(huì)導(dǎo)致黑質(zhì) (SN) 內(nèi)的一系列壓力源，從而削弱神經(jīng)元及其對(duì)進(jìn)一步損傷作出反應(yīng)的能力。環(huán)境和遺傳因素都被認(rèn)為會(huì)影響疾病風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展。只有大約10%的PD病例可直接歸因于遺傳因素。關(guān)于環(huán)境因素，據(jù)報(bào)道，腦血管損傷、反復(fù)頭部外傷、精神抑制藥物、接觸殺蟲劑、吸煙、咖啡因攝入和錳中毒都會(huì)增加患帕金森癥的風(fēng)險(xiǎn)。

在病理學(xué)方面，中腦SN致密部 (SNpc) 中多巴胺能 (DA) 神經(jīng)元的丟失以及剩余DA細(xì)胞中稱為L(zhǎng)B的細(xì)胞質(zhì)蛋白聚集體的存在是PD的標(biāo)志（圖1）。SNpc神經(jīng)元形成黑質(zhì)紋狀體DA通路；因此，SNpc神經(jīng)元的缺失會(huì)導(dǎo)致紋狀體多巴胺缺乏，從而導(dǎo)致PD的主要癥狀。因此，通過口服多巴胺前體左旋多巴 (L-DOPA) 補(bǔ)充紋狀體多巴胺可緩解大部分癥狀。

圖1：多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺生物合成和大腦中多巴胺釋放的途徑。

DA神經(jīng)元的退化導(dǎo)致紋狀體中多巴胺的閾值降低約80%，從而導(dǎo)致出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀。DA神經(jīng)元的死亡與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥和自噬或蛋白酶體蛋白降解不足有關(guān)。隨著黑質(zhì)紋狀體DA結(jié)構(gòu)和功能的喪失，PD也會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的許多其他區(qū)域。

尚未發(fā)現(xiàn)治療PD的方法。緩解運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物療法主要旨在使用多巴胺激動(dòng)劑、單胺氧化酶 (MAO)-B抑制劑和左旋多巴加卡比多巴恢復(fù)紋狀體多巴胺張力。

多巴胺替代療法需要使用左旋多巴，因?yàn)槎喟桶凡荒艽┻^血腦屏障。一旦左旋多巴到達(dá)大腦，它就會(huì)被存活的黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的末端轉(zhuǎn)化為多巴胺，也可能被小膠質(zhì)細(xì)胞和血清素能神經(jīng)元轉(zhuǎn)化為多巴胺。

藥物通過增加或替代紋狀體多巴胺濃度來幫助管理與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的問題，例如行走、運(yùn)動(dòng)和震顫。這些藥物包括左旋多巴、多巴胺激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑、抗膽堿能藥和金剛烷胺。盡管這些藥物不會(huì)改變疾病進(jìn)程或治療PD的非運(yùn)動(dòng)方面，但它們可能會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)患者運(yùn)動(dòng)癥狀的顯著改善，尤其是在疾病的早期階段。然而，藥物的益處通常會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱，并且在控制癥狀方面變得不那么一致。上述藥物也可能導(dǎo)致有問題的副作用。

近年來，隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，干細(xì)胞應(yīng)用于帕金森上的治療越來越多，且展現(xiàn)了不錯(cuò)的療效，給這部分患者帶來了新的希望。

隨著對(duì)PD的病因和發(fā)病機(jī)制的更好理解，一些重要的途徑已被揭示為潛在治療的目標(biāo)。緩解PD癥狀階段的傳統(tǒng)治療策略仍然存在，但隨著新的遺傳學(xué)見解，有可能對(duì)有發(fā)展PD風(fēng)險(xiǎn)的人使用預(yù)防性神經(jīng)保護(hù)治療，從而延緩疾病的發(fā)作和進(jìn)展。在努力預(yù)防和控制癥狀性PD的同時(shí)，研究人員還在研究干細(xì)胞作為患病神經(jīng)元或退化組織的替代品。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植被認(rèn)為是最有希望的細(xì)胞療法。將間充質(zhì)干細(xì)胞移植到DA耗盡的紋狀體中可以恢復(fù)DA神經(jīng)傳遞，以替代PD患者丟失的神經(jīng)元。臨床試驗(yàn)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可緩解PD患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀并恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能。

間充質(zhì)干細(xì)胞：MSCs已被證明對(duì)治療包括PD在內(nèi)的許多疾病有益。由于MSCs具有低免疫原性、無畸胎瘤風(fēng)險(xiǎn)、倫理問題少以及移植到人體后致瘤的可能性低，因此使用MSCs作為治療劑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。表格1）。

MSCs可以從各種來源中分離出來，包括骨髓抽吸物、脂肪組織、成人組織的外周血和新生兒組織的臍帶沃頓氏凝膠。人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞因其多向分化能力、自體移植可行性、易于獲取和缺乏倫理問題而成為治療應(yīng)用的理想選擇。

多能干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元祖細(xì)胞：多能干細(xì)胞 (PSC)，例如胚胎干細(xì)胞 (ESC) 和iPSC，可以分化為多種細(xì)胞類型，包括具有DA特性的神經(jīng)元。由于PSC可以通過無限復(fù)制進(jìn)行自我更新，因此可以獲得無限數(shù)量的可用于神經(jīng)移植的細(xì)胞。基于iPSC的細(xì)胞替代療法自山中伸彌發(fā)現(xiàn)以來已廣受歡迎，因?yàn)閕PSC具有與ESC相似的分化潛力，但倫理問題較少。

人類PSCs (hPSCs) 是再生醫(yī)學(xué)的一個(gè)有前途的細(xì)胞來源。它們是一種有吸引力的細(xì)胞來源，用于補(bǔ)充與晚期衰老和PD相關(guān)的逐漸退化的中腦DA神經(jīng)元。已實(shí)現(xiàn)hPSC定向分化為特殊細(xì)胞類型，例如脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元或DA神經(jīng)元。

使用iPSC進(jìn)行細(xì)胞替代療法的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，自體iPSC衍生細(xì)胞可用于供體自己的身體，從而減少對(duì)免疫排斥的擔(dān)憂。這一概念的有效性已在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上得到證實(shí)。將自體iPSC衍生的DA神經(jīng)元移植到MPTP損傷的食蟹猴大腦中，發(fā)現(xiàn)在沒有免疫抑制的情況下運(yùn)動(dòng)障礙得到顯著改善。

關(guān)于臨床試驗(yàn)，人源iPSC衍生的DA細(xì)胞必須在臨床前非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型上進(jìn)行測(cè)試，并具有更長(zhǎng)的移植后安全性和有效性觀察結(jié)果。在MPTP誘導(dǎo)的靈長(zhǎng)類PD模型中，hPSC衍生的DA祖細(xì)胞被證明可以作為中腦DA神經(jīng)元存活、成熟和發(fā)揮良好功能，至少兩年內(nèi)不會(huì)在腦中形成腫瘤。有了這些令人鼓舞的臨床前結(jié)果，使用hESC/iPSC衍生細(xì)胞產(chǎn)品治療PD的臨床試驗(yàn)已在澳大利亞 (NCT02452723)、中國 (NCT03119636) 和日本 (JMA-IIA00384, UMIN000033564) 開始，但風(fēng)險(xiǎn)管理比其他使用MSCs的臨床試驗(yàn)。

包括MSCs在內(nèi)的基于細(xì)胞的療法已經(jīng)在臨床前和臨床上進(jìn)行了測(cè)試，許多結(jié)果表明它們可以通過用正常神經(jīng)元替換退化的神經(jīng)元來糾正疾病狀態(tài)。圖2) 。然而，由于存在可能影響移植的功能性細(xì)胞的內(nèi)源性病理蛋白，治療效果可能無法維持一段令人滿意的時(shí)間。

圖2：帕金森病的干細(xì)胞療法。多巴胺能祖細(xì)胞可以從不同來源的多能干細(xì)胞中獲得，這些干細(xì)胞要么通過表觀遺傳重編程來自體細(xì)胞，要么來自體外受精衍生的人類胚胎。HLA匹配的iPSC或基因編輯的低免疫原性ESC/iPSC可降低移植物誘導(dǎo)排斥的風(fēng)險(xiǎn)。嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的PD模型的臨床前試驗(yàn)顯示出有希望的治療效果。IVF：體外受精；HLA：人類白細(xì)胞抗原。

優(yōu)勢(shì)：iPSC和ESC衍生的DA神經(jīng)元在移植到動(dòng)物身上后都可以存活，生長(zhǎng)出支配大腦的軸突，并支持從神經(jīng)毒素引起的運(yùn)動(dòng)缺陷中恢復(fù)功能。如前一節(jié)所述，產(chǎn)生自體植入物需要將患者的成纖維細(xì)胞重新編程為iPSC，這是iPSC衍生細(xì)胞優(yōu)于ESC衍生細(xì)胞的潛在優(yōu)勢(shì)。使用患者iPSC衍生的神經(jīng)移植產(chǎn)品可避免ESC衍生或胎兒同種異體移植物存活所需的免疫抑制。

缺點(diǎn)：然而，臨床級(jí)自體iPSC系的生成既耗時(shí)又昂貴，并且可能需要對(duì)遺傳熟悉的PD患者的致病基因進(jìn)行額外的基因編輯。為了克服這些限制，從“健康”和良好表征的供體中產(chǎn)生低免疫原性和通用iPSC系可能是一種選擇。

臨床前研究表明，細(xì)胞替代療法在治療PD等神經(jīng)退行性疾病方面具有巨大潛力。這篇綜述著重于干細(xì)胞治療的優(yōu)勢(shì)和潛力。然而，干細(xì)胞治療存在許多問題和障礙。

如今，限制干細(xì)胞臨床應(yīng)用的主要挑戰(zhàn)涉及倫理問題、腫瘤發(fā)生、免疫反應(yīng)，比如使用hESC主要存在相當(dāng)大的倫理問題，它會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。與ESC相比，iPSC的倫理問題更少，免疫排斥反應(yīng)更少，但由于其強(qiáng)大的多能性，腫瘤發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)可能比其他干細(xì)胞更大。總之，干細(xì)胞治療目前處于起步階段，需要大力推進(jìn)。對(duì)于非運(yùn)動(dòng)改善，我們需要新的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)來開發(fā)對(duì)癥療法。

目前對(duì)PD的治療側(cè)重于通過恢復(fù)DA活性來進(jìn)行癥狀管理，但并未解決進(jìn)行性神經(jīng)退行性變。存在對(duì)疾病改善療法的明確醫(yī)療需求。干細(xì)胞研究可能會(huì)導(dǎo)致激進(jìn)的新療法的發(fā)展，這些療法已被提議作為目前缺乏有效治療的幾種神經(jīng)退行性疾病的新方法。

與幾年前相比，干細(xì)胞及其后代在動(dòng)物模型中行為恢復(fù)的機(jī)制得到了更好的理解。除了更換細(xì)胞外，眾所周知，間充質(zhì)干細(xì)胞（如MSCs）會(huì)導(dǎo)致改善，這也可能通過免疫調(diào)節(jié)、營養(yǎng)作用、神經(jīng)保護(hù)和刺激血管生成而具有臨床價(jià)值。干細(xì)胞研究的這些進(jìn)步可能會(huì)在未來幾年內(nèi)導(dǎo)致大量科學(xué)合理的神經(jīng)退行性疾病臨床試驗(yàn)。

參考資料：Liu Z, Cheung HH. Stem Cell-Based Therapies for Parkinson Disease. Int J Mol Sci. 2020 Oct 29;21(21):8060. doi: 10.3390/ijms21218060. PMID: 33137927; PMCID: PMC7663462.

本推文的目的不是提供具體的醫(yī)療建議，而是為用戶提供信息，以更好地了解他們的健康狀況和診斷出的疾病。