間充質(zhì)干細(xì)胞移植在肝、腎臟再生的臨床應(yīng)用

近年來，大量研究表明，細(xì)胞療法在體外和體內(nèi)研究中都取得了長足的發(fā)展。干細(xì)胞具有自我更新的能力，也可以分化成所有細(xì)胞類型，并參與生理再生。

成人和多能干細(xì)胞 (PSC) 有多種干細(xì)胞來源，例如用于組織再生的胚胎干細(xì)胞 (ESC) 和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC)。IPSCs具有很高的多能性和自我更新潛力，這使得這些細(xì)胞成為治療疾病的重要選擇。而間充質(zhì)干細(xì)胞由于來源廣泛和無倫理爭議等優(yōu)勢在醫(yī)療中的潛在價值和安全性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高過胚胎干細(xì)胞、多效誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等，是一種能夠治療多種系統(tǒng)疾病的“實用型干細(xì)胞”，有望為新一代的干細(xì)胞“明星”。

諸多早期間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗已經(jīng)證明了安全性和有效性。關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞的科學(xué)出版物超過十萬，全球正在進(jìn)行的間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗超過一千項。間充質(zhì)干細(xì)胞在所有干細(xì)胞新藥研發(fā)中占比十分顯著。在全球獲批上市的干細(xì)胞藥物中超過一半以上是間充質(zhì)干細(xì)胞治療產(chǎn)品。

在臨床前和臨床試驗中，科學(xué)家一直努力探索間充質(zhì)干細(xì)胞的治療潛力，以期證明其治療的安全性和有效性。研究結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以成功促進(jìn)各種組織再生，如神經(jīng)再生、肝臟、腎臟、骨骼、心臟和傷口愈合。

間充質(zhì)干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)的作用

這期我們重點講一下間充質(zhì)干細(xì)胞與肝臟再生、腎臟再生的臨床應(yīng)用。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化成內(nèi)胚層譜系的潛力，例如肝細(xì)胞樣細(xì)胞，使其成為治療肝病的有吸引力的替代品。

一些臨床研究證明了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝病患者的療效和可行性。

王等人已經(jīng)研究了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在患有肝硬化的患者中的作用。72名患者參加了該試驗，并隨機分為三組：1個對照組和2個自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組，在BM抽吸后30天接受一次或兩次肝動脈給藥5000萬個自體BMSC。纖維化定量顯示，在一次和兩次BMSC組中，膠原蛋白的比例分別減少了25%和37%。此外，與對照組相比，BMSC給藥后兩個測試組的Child-Pugh (CP) 得分均顯著提高。在12個月的隨訪期間，沒有與MSC注射相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

Wang等發(fā)現(xiàn)靜脈注射UC-MSCs (0.5×10 6細(xì)胞/kg) 在原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC) 患者中是可行的且耐受性良好。他們表明MSCs顯著降低了ALP和GGT的水平；同時，血清AST、ALT、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間活性或免疫球蛋白M水平有著顯著改善。

同樣，張等人已經(jīng)證明靜脈給藥1.0×106細(xì)胞/kgUC-MSCs對肝移植術(shù)后缺血型膽道病變患者安全有效。根據(jù)他們的結(jié)果，MSCs治療降低了血清ALP、GGT和總膽紅素。

在一項隨機安慰劑對照的I-II期單中心研究中，招募了9名患有2級和3級慢加急性肝衰竭 (ACLF) 的患者。實驗組 (n=4) 接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，同時注射5次1×106細(xì)胞/kg.BMSC3周。沒有移植相關(guān)的不良事件；然而，實驗組中的一名患者分別在第三次和第五次給藥后出現(xiàn)高鈉血癥和胃潰瘍。此外，干細(xì)胞移植顯示CP、終末期肝病模型 (MELD) 和ACLF（3至0級）顯著改善。因此，MSCT在ACLF患者中是安全可行的。

在Lin等人進(jìn)行的一項開放標(biāo)簽非盲隨機對照研究中。110名乙型肝炎病毒 (HBV) 相關(guān)慢加急性肝功能衰竭（ACLF）患者參加了這項試驗。這些患者分為兩組：對照組（N=54）僅接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，干預(yù)組（N=56）注射4次1.0-10×105細(xì)胞/kg異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，然后隨訪6個月。沒有與移植相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。該研究的結(jié)果表明，與對照組相比，干細(xì)胞移植顯著改善了臨床實驗室測量值，例如血清總膽紅素和MELD評分。

此外，干預(yù)組多器官衰竭死亡率和嚴(yán)重感染率均低于對照組。他們的研究結(jié)果明確確立了外周給藥異基因BMSCs對HBV相關(guān)ACLF受試者臨床應(yīng)用的安全性和可行性，并通過增強肝功能和降低嚴(yán)重感染的患病率顯著提高存活率。

近年來，干細(xì)胞在肝病的臨床試驗中取得了可喜的成績。截止目前為止，美國國立衛(wèi)生數(shù)據(jù)庫（ClinicalTrials.gov）收錄的干細(xì)胞治療肝病的臨床試驗有109項。

綜上所述，干細(xì)胞移植可以顯著改善這些患者的臨床表現(xiàn)，減少肝纖維化，抑制疾病的發(fā)展。

由于廣泛的缺血性和毒性損傷，可能會對腎細(xì)胞造成傷害，并導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致腎損傷。炎癥在腎細(xì)胞的損傷以及隨后的細(xì)胞再生過程中具有重要作用。各種研究一致證明MSC對急性和慢性腎損傷有支持作用。

馬赫洛等人宣布對7名慢性腎病患者靜脈注射1-2×106個細(xì)胞/kg未能誘導(dǎo)緩解。他們指出在18個月的隨訪期間，估計腎小球濾過率 (eGFR) 和血清肌酐的變化沒有統(tǒng)計學(xué)意義。盡管如此，沒有報告嚴(yán)重的不良事件，并且由于他們的研究設(shè)計，他們無法評估療效。作者假設(shè)有限的樣本量和缺乏對照組導(dǎo)致缺乏成功。

Swaminathan等人進(jìn)行的一項研究。2021年已顯示異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對急性腎損傷患者的作用。他們已經(jīng)表明，用SBI-101治療MSC會刺激免疫治療反應(yīng)，從而引發(fā)從組織損傷到組織修復(fù)的增強表型改變。

在Makhlough等人進(jìn)行的單臂 I 期臨床試驗中。6名常染色體顯性遺傳多囊腎病（ADPKD）患者靜脈注射2×106細(xì)胞/kg自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。研究結(jié)果顯示，在1年的隨訪期間，平均eGFR值下降，血清肌酐水平升高。此外，在干預(yù)后的一年中，沒有觀察到腎功能參數(shù)和血壓的顯著變化。然而，在1年的隨訪后沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。

此外，作者指出，未能成功有一些原因，包括患者數(shù)量少、沒有對照組、隨訪期有限、單劑量給藥，以及他們沒有使用htTKV作為替代終點。Abumoawad及其同事已經(jīng)確定，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可增強動脈粥樣硬化性腎血管疾病 (ARVD) 患者狹窄后腎臟的血流、GFR 并減少炎癥損傷。他們的結(jié)果表明，平均腎血流量顯著增強，缺氧、腎靜脈炎性細(xì)胞因子和血管生成因子顯著減弱。

截止2022年08月04日，在美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細(xì)胞治療腎病的臨床研究項目有109項。