干細胞治療腦梗死的應用和安全性的研究進展

近40年來，腦卒中在發展中國家的發病率日益增高，其中腦梗死占80%～85%。急性腦梗死可致 缺血部位供血量急劇減少，導致神經元、神經膠質細胞及血管內皮細胞等壞死，隨后產生炎癥反應，血腦屏障破壞，炎性介質浸潤，造成不可逆損傷。

靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑 （rtPA） 是目前公認唯一可用于治療缺血性腦卒中的方法，但它具有嚴格的時間窗 限制，也不能刺激神經修復和再生。

動物實驗表明， 腦缺血缺氧可刺激內源性神經干細胞增殖，并向缺血損傷遷移分化，進行神經修復，但這種自發修復 作用非常有限。因此如能應用外源性干細胞植入治療腦梗死，有可能獲得更好的療效。

促進神經再生：實驗證明干細胞移植治療可改善腦梗死小鼠的神經功能，主要是通過減少神經變性、抑制膠質瘢痕形成、促進內源性神經再生、穩定血腦屏障等來實現的。

Hassani等發現正常情況下內源性神經元可少量再生，腦梗死使這一作用有所增強，移植神經干細胞可使這種增殖活動持續增強。移植的干細胞還可適應梗死后微環境，分泌多種組織營養因子、調節免疫反應，促進內環境的穩定。干細胞移植可提高腦源性神經營養因子、成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子等的濃度，促進組織重塑和功能恢復。

抑制炎癥反應：Bacigaluppi等證明，神經干細胞可通過抑制炎癥反應來減少遲發性神經元變性。干細胞分泌的神經因子也可調節梗死后炎癥反應。利用干細胞移植來治療腦梗死，有可能促進內源性神經再生、腦組織自身修復。

其他作用：Fischbach等研究表明，移植的干細胞可通過感知不同的微環境信號、向特定損傷部位遷移、整合輸入信號、執行復雜反應來保護并重塑受損的腦組織。

Weick等研究表明人類胚胎干細胞衍生的神經元有助于神經網絡的信息處理，進一步促進神經網絡的形成，這是通過接收突觸后電信號并整合突觸功能來實現的。

移植時間、移植方式途徑的確定

移植時間研究顯示，腦梗死后24h干細胞治療比1h后治療更有利于改善大鼠的神經功能，減少梗死面積。大量動物實驗研究表明，腦梗死非急性期進行細胞移植也可起到促進神經保護、改善神經功能 作用，并且這一作用可持續較長時間。 移植時間不同，移植細胞所起的作用也不同。

Darsalia等發現，梗死后48h移植較6周后移植細胞的生存率增高，但延遲移植不影響細胞的遷移、分化及增殖，后者生存率的下降可能與梗死后期體內炎癥反應有關。

Rosenblum等于大鼠腦梗死后不同時期采用動脈移植細胞療法治療，發現梗死后3d治療細胞遷移效果最佳，早期移植細胞多分化為星形膠質細胞，而晚期移植細胞大多分化為神經元。早期治療主要是促進神經保護，非急性期治療可提高內源性修復，促進血管和神經發生。

移植方法：研究較多的移植方法包括局部注射、血管內注射及鼻內注射。

局部注射有利于干細胞大量聚集，分泌大量生長因子，但 需考慮侵入性操作的安全性及副作用，最近的研究證明其有效性也值得懷疑。

血管內注射不但容易給藥、微創，而且可使干細胞廣泛分布，因而可廣泛分泌神經保護、免疫調節因子，但通過這種方式進入腦內的細胞少，產生直接作用的細胞數量有限，另外血管內細胞聚集可產生栓塞，還可使腦血流量減少導致小卒中。微導管注射法旨在解決這些問題， 它在小樣本量試驗中被證明治療腦梗死是有效且安全的。

鼻內移植為近年來新興的移植方式， 它避免了侵入性操作和血管內移植的弊端，可使移植細胞穿過篩板遷移至整個前腦，雖然其具體作用機制仍未闡明，但現已證明鼻內移植干細胞對腦梗死治療是有效的，具有很好的應用前景。

干細胞治療目前大多處于動物實驗階段。Feng等使用獼猴驗證顱內注射干細胞治療腦梗死的安全性，發現實驗動物可產生炎癥反應及局部組織壞死，但隨時間的推移，損害逐漸自行修復。

Qiao等對8位接受干細胞移植治療腦梗死的患者進行了2年的隨訪，發現移植2～24h內可出現低熱頭暈反應，但無需治療，2～4d可自行恢復，更重要的是2年內這8位患者均未發生腫瘤。

Banerjee等采用自體干細胞動脈注射治療5例腦梗死患者，治療后所有患者均未出現治療相關的不良反應，且患者神經功能改善，病灶體積縮小。

Prasad等使用靜脈注射骨髓干細胞治療腦梗死，發現治療組與對照組不良反應事件發生率無明顯差異。目前研究顯示，干細胞治療腦梗死的安全性值得肯定。

干細胞移植為治療腦梗死的治療提供了新的思路。移植的干細胞的能促進神經再生、分泌生長因子調節炎癥反應，改善微環境，進而促進神經功能恢復和腦組織重塑，具有很好的應用前景。