干細胞通過鼻內給藥治療中樞神經系統疾病研究進展

中樞神經系統（CNS）疾病，如腦血管疾病、阿爾茨海默病（AD）和帕金森病（PD），主要涉及神經細胞的損傷、變性和丟失。

干細胞是一類具有自我更新和多能潛能的細胞，在替代受損神經細胞和改善神經功能方面表現出巨大潛力。干細胞療法在治療中樞神經系統疾病方面具有廣闊的臨床前景，多項臨床試驗正在進行中。

血腦屏障 (BBB) 是大多數藥物通過傳統治療途徑（如靜脈注射）輸送到中樞神經系統的障礙，降低了大多數藥物的治療效果。開發可以繞過BBB的化合物始終是藥物開發的挑戰。干細胞移植在PD和AD等多種疾病中具有治療潛力。

然而，大腦中的干細胞治療總是需要侵入性方法，例如立體定向或鞘內注射。侵入性方法限制了干細胞移植在神經系統疾病治療中的應用。許多研究觀察到，鼻內應用 (INA) 可以繞過BBB，并能夠將小分子物質和大分子蛋白質輸送到中樞神經系統。而且，與立體定向腦部注射和鞘內注射相比，INA的侵入性更小，可以重復進行。

鼻內應用（INA）給藥進入大腦的途徑

自1989年以來，Frey證明了從鼻子到大腦的路徑的存在，并為INA開啟了一個新時代。在INA中，物質沉積在鼻腔的上皮細胞層中，并通過沿嗅覺或三叉神經遷移或通過腦脊液循環直接到達腦實質。一旦物質到達它們的特定位置，它們就可以通過細胞內和細胞旁運輸途徑被運輸到中樞神經系統（圖1）。

INA可能的物質進入大腦的途徑（以嚙齒動物為例）。嚙齒類動物鼻腔內注射后，藥物或細胞通過細胞內和/或細胞旁途徑轉運，通過嗅覺上皮沿嗅覺神經到達嗅球，或通過呼吸上皮到達嗅覺沿著三叉神經的眼支或上頜支的球莖/腦干。到達中樞神經系統后，藥物或細胞通過腦脊液和/或血管周圍空間進一步分布在大腦中

經鼻內途徑給藥的干細胞類型

神經干細胞 (NSC)：NSC具有分化為神經元和神經膠質的能力，因此在治療神經系統疾病方面具有優勢。

間充質干細胞：間充質干細胞是來自各種來源的成體干細胞，包括骨髓、脂肪、臍帶和臍帶血。骨髓間充質干細胞（BM-MSCs）含有表達神經干細胞標志物巢蛋白的亞群，可分化成功能完整的神經膠質細胞和神經元，促進神經組織再生。

iPSC：iPSC是一種特殊類型的干細胞，由體細胞改造而成，其特性類似于胚胎的內部質量細胞。該技術由日本科學家山中于2006年首次提出。從自體iPSCs中誘導NSCs或其他神經細胞降低了iPSCs的免疫原性，從而降低了移植后的免疫排斥反應，并解決了移植NSCs的倫理問題。

干細胞鼻內應用給藥治療中樞神經系統疾病的優勢

在幾種情況下，INA提供優于靜脈內或其他給藥途徑的優勢：

1、對中樞神經系統的傳遞程度較高；

2、避免首過代謝；

3、無創、給藥方便，必要時可重復給藥；

4、由于其他健康器官不暴露于治療化合物，因此可以將其不利影響降至最低。這些特性使靜脈給藥成為治療具有多個病理區域的長期神經系統疾病（如AD和PD）的主要策略之一。

干細胞鼻內應用給藥治療神經退行性疾病的臨床應用案例

神經退行性疾病：常見的神經退行性疾病包括PD、AD、亨廷頓氏病和肌萎縮側索硬化癥，其特征是大腦和/或脊髓中的神經元變性和喪失。在神經退行性疾病的治療中，干細胞可以替代退行性細胞或通過轉移神經營養因子來保護細胞，這些因子在臨床前研究和正在進行的臨床試驗中表現出治療潛力。

帕金森（PD）

PD的病理特征是黑質中多巴胺能神經元的丟失和路易體的形成。目前對PD的治療主要依靠藥物治療和輔助手術治療，表現為運動波動的癥狀減弱。對PD其他治療方法的探索已顯示出可喜的結果，例如干細胞療法、使用抗體的免疫和炎癥療法以及基因療法。干細胞移植可防止PD患者黑質多巴胺能神經元的損失。主要的移植方法是通過立體定向注射將細胞直接注射到腦實質。因此，無創INA引起了廣泛關注。

表1列舉了近年在嚙齒動物模型中鼻內干細胞治療PD的研究。

阿爾茲海默癥（AD）

是最常見的神經退行性疾病，其病理學特征是由淀粉樣蛋白-β (Aβ) 和由過度磷酸化tau組成的神經原纖維纏結形成的淀粉樣蛋白斑塊的積累。在AD患者的大腦中觀察到受損的突觸可塑性和神經變性。外源性干細胞在故障神經元回路的重建和再生中發揮重要作用。

2015年，Mita等人。發現經鼻內注射人脫落乳牙干細胞（SHED-CM）無血清條件培養基后，AD模型小鼠的認知功能得到改善。鼻內注射MSCs的可溶性分子或外泌體可改善AD小鼠的炎癥并降低Aβ。

表2總結了干細胞INA治療AD模型小鼠的近期研究。MSCs鼻內注射可改善亨廷頓病的異常多巴胺系統和炎癥反應。

腦血管疾病

干細胞治療在腦血管疾病的預后和功能修復方面也有優勢，尤其是在一些缺血性血管疾病方面。在體內，外周血管內皮祖細胞可以修復受損的血管內皮細胞，促進血管再生。

2012年，魏等人研究了缺血性中風小鼠模型中BM-MSCs的鼻內移植。干細胞在給藥后1.5小時到達缺血皮層并沉積在血管外。移植的干細胞歸巢于梗塞區域，保護其中的細胞。鼻MSCs的條件培養基還可以改善大腦中動脈閉塞MCAO模型大鼠的癥狀并增強血管重塑。干細胞的INA還在蛛網膜下腔出血或新生兒腦損傷的模型嚙齒動物中發揮治療作用。

結論：總結與展望

INA具有無創性、實用性強等優點。它促進各種藥物分子和干細胞繞過血腦屏障到達中樞神經系統，為干細胞治療中樞神經系統疾病提供了一種無創有效的方法。然而，與小分子物質不同，干細胞的經鼻轉運途徑仍不清楚。未來的研究需要優化方法以提高干細胞鼻內移植的遞送和治療效率以及安全性。

從動物實驗到臨床試驗的轉化還有很多問題需要考慮（表3）。