干細胞療法在腎移植后增強腎功能的兩大作用機制及臨床研究

患有慢性腎病和終末期腎病 (ESRD) 的患者人數每年都在增加。腎移植是一種有效的長期治療ESRD的方法，但伴隨著移植后排斥反應的高風險。隨著組織類型匹配的改進和新免疫抑制劑的使用，急性腎移植后排斥反應的危險已大大降低，但對移植物長期存活的危害仍未改變。

當前免疫抑制藥物的副作用，如腎毒性、機會性感染和致瘤潛力，會影響長期移植結果。因此，非常需要具有很少副作用同時保持療效的新型免疫抑制療法。

近年來，關于間充質干細胞（MSCs）的特性和潛在用途的持續研究和后續發現引起了人們的極大興趣和期望。間充質干細胞的生物學特性，包括多向分化、歸巢潛能、旁分泌效應和免疫調節，為腎移植的應用開辟了新的視野。

間充質干細胞免疫調節和抗炎特性成為增強腎移植后腎功能的主要機制

MSCs潛在的免疫調節作用機制已被廣泛認可，其有效性也已通過早期臨床試驗在治療移植物抗宿主病 (GVHD) 中得到證實。由此可以推測，MSCs在腎移植中的應用不僅可以減少所需免疫抑制藥物的用量，還可以增強患者的腎功能，提高患者的長期生存率。

1、干細胞移植后，間充質干細胞可以優先遷移到炎癥、損傷和腫瘤部位。MSCs的這種“歸巢能力”可用于藥物或基因載體應用，用于疾病的靶向治療或腫瘤細胞的殺傷。在腎缺血再灌注損傷的情況下，間充質干細胞向腎組織移動，修復缺血性腎小管損傷。間充質干細胞通過旁分泌和內分泌分泌各種細胞因子，抑制受損腎組織的凋亡和纖維化，調節免疫和炎癥反應，促進血管生成，刺激腎組織再生，而不是直接分化為腎小管上皮細胞。

2、間充質干細胞通過分泌生物活性分子和細胞間接觸發揮免疫抑制作用（圖1）。它們可以抑制巨噬細胞的活化，釋放促炎細胞因子，促進抗炎細胞因子的分泌。通過分泌可溶性抗原IL-6和前列腺素E2，MSCs抑制單核細胞分化成樹突狀細胞，并干擾樹突狀細胞的發育、分化和成熟。此外，MSCs可以減少自然殺傷細胞中 IFN-γ 的分泌并改變其表型，通過激活Toll樣受體 (TLR)4 來抑制其增殖、細胞因子分泌和細胞殺傷作用。

間充質干細胞抑制巨噬細胞的活化和T細胞的增殖，調節B細胞的活化和分化，抑制自然殺傷( NK )細胞的增殖。它們抑制單核細胞分化為樹突狀細胞 ( DC ) 并增強CD+Cd25+FoxP3+T調節 ( Treg ) 細胞的細胞功能。它們分泌抑制因子或與各類免疫細胞進行細胞間接觸，發揮免疫抑制作用，治療多種免疫系統疾病。

間充質干細胞在腎移植中臨床試驗

由于MSCs可以發揮抗缺血再灌注損傷和抗移植后排斥功能，這些細胞在腎移植中特別受關注。臨床前，MSC治療對腎功能和移植物存活有積極影響。自2004年MSCs首次成功臨床應用以來，截至2022年6月24號MSC治療應用的研究已經擴大到現在有483項注冊臨床試驗 ( http://clinicaltrials.gov/ )。

然而，僅注冊了的就有83項間充質干細胞移植治療腎病的臨床試驗（表1）。盡管數量有限，但很有可能將MSC從工作臺轉移到床邊用于腎移植。

Reinders等人已經證明，自體骨髓來源的MSC (BM-MSC) 和維持性免疫抑制劑的聯合治療可在MSC輸注后長達24周內緩解急性排斥反應和間質纖維化/腎小管萎縮。

其他研究結果表明，與維持性免疫抑制劑一起注射的自體MSC在移植后1年導致更穩定的移植物功能。彭等人描述了在同種異體MSC應用后，他克莫司劑量顯著減少，同時腎功能穩定。

作物等人表明MSCs可以抑制T細胞的增殖并減少移植物炎癥，表明MSCs給藥可以成為臨床器官移植中很有前途的細胞療法。

瓦尼卡等人提供的證據表明，脂肪來源的間充質干細胞 (ADMSCs) 聯合造血干細胞移植比單獨移植更有效。

Trivedi 等人的研究結果已經表明，移植前ADMSCs與造血干細胞相結合，最大限度地減少了免疫抑制劑在腎移植中的整體應用。

間充質干細胞療法在腎移植的問題

盡管MSC在大多數臨床前和臨床數據中表現出巨大潛力，但仍有許多問題有待解決。此外，MSCs的最佳來源、MSCs給藥的最佳時間窗、劑量、途徑和頻率、移植后安全性和長期預后仍未確定。

結論：自1954年首次取得長期成功以來，腎移植已成為ESRD患者的最佳治療方法。移植后患者服用的免疫抑制藥物會增加機會性感染和器官毒性的風險，從而影響患者的生活質量和移植物存活率。間充質干細胞最近已成為GVHD和腎移植的細胞療法的重要候選者，以及許多其他臨床領域。

四個主要特征決定了間充質干細胞的臨床應用：

1、歸巢到受損組織和炎癥部位；

2、分化成各種細胞類型和組織；

3、 生物活性分子的分泌；

4、通過其免疫抑制和抗炎特性進行免疫調節。

MSC治療的療效取決于促炎和抗炎細胞因子的相對量，并且用促炎細胞因子（如IFN-γ）預處理可提高基于MSC的治療的療效。

大量臨床前試驗表明，MSCs可有效改善腎移植后的預后，盡管如此，我們預計間充質干細胞將對人類腎移植的成功做出重大貢獻，而需要進行大規模、多中心的臨床試驗以進一步驗證其臨床效果。