干細(xì)胞移植治療40例小兒腦癱的臨床應(yīng)用案例

腦性麻痹 (CP) 是一種由發(fā)育中的大腦非進(jìn)行性損傷引起的運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)障礙綜合征。它通常伴有相關(guān)的障礙，例如認(rèn)知困難、聽力或視力障礙以及癲。因此，CP被認(rèn)為是兒童期殘疾的主要原因。

據(jù)報(bào)道，CP的總體患病率為每1000名活產(chǎn)兒2.11人。因此，CP由于其對(duì)人口質(zhì)量的影響以及對(duì)相關(guān)家庭和財(cái)政資源的沉重負(fù)擔(dān)，已成為全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。盡管發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但已確定多種危險(xiǎn)因素有助于早期診斷 CP，包括新生兒腦病、宮內(nèi)感染、早產(chǎn)、先天性異常和胎兒炎癥反應(yīng)異常 。

目前的支持治療依賴于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物、骨科手術(shù)、康復(fù)和高壓氧治療。然而，治療效果有限，因?yàn)闆]有一種治療針對(duì)腦損傷。因此，需要新的治療選擇來(lái)進(jìn)一步促進(jìn)患者的身體機(jī)能和生活質(zhì)量。

最近，干細(xì)胞干預(yù)揭示了針對(duì)治愈的治療策略。與其他類型的干細(xì)胞相比，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞 (hUC-MSCs) 因其易于獲得、低免疫原性和免疫抑制潛力而具有吸引力。在一系列動(dòng)物模型研究中，在hUC-MSC移植后檢測(cè)到功能改善和腦損傷減輕。在臨床病例報(bào)告中，hUC-MSC和骨髓單核細(xì)胞移植后，粗大運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能得到了改善。此外，在回顧性隊(duì)列分析中，人類胚胎干細(xì)胞治療后粗大運(yùn)動(dòng)功能分類評(píng)分顯著提高。

盡管這些研究顯示了初步的益處，但在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中需要進(jìn)一步的治療證據(jù)來(lái)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。迄今為止，已在ClinicalTrials.gov上注冊(cè)了27個(gè)臨床試驗(yàn)，用于CP的細(xì)胞治療。在四項(xiàng)試驗(yàn)中給予患者h(yuǎn)UC-MSCs。需要更多的安全和治療證據(jù)來(lái)填補(bǔ)從長(zhǎng)凳到床邊的空白。

在中國(guó)，康復(fù)是CP的常見干預(yù)措施。然而，hUC-MSC移植能否進(jìn)一步促進(jìn)康復(fù)治療效果尚不清楚。此外，對(duì)于CP干細(xì)胞治療后功能改善的機(jī)制知之甚少。為了評(píng)估hUC-MSC移植對(duì)CP患者的治療潛力，我們進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。

干細(xì)胞移植治療腦性癱瘓的臨床應(yīng)用案例

從2014年8月8日至2016年12月31日，總共招募了40名患者，而1名患者在沒有任何治療的情況下撤回了知情同意書并失訪（圖2）。因此，39名患者完成了所有研究評(píng)估。最后一名患者的最后一次就診于2018年2月完成。

安全評(píng)估

為了評(píng)估治療的安全性，對(duì)AE發(fā)生率進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)組間沒有顯著差異。顯然，上呼吸道感染最常見（占病例的61.54%）。腹瀉 (38.46%) 和發(fā)燒 (28.21%) 是其他高發(fā)病率的主訴（表3）。AE 的嚴(yán)重程度為輕度或中度。未觀察到嚴(yán)重不良事件 (SAE)。特別是，對(duì)治療后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的病例進(jìn)行了密切跟蹤，以確定移植物排斥反應(yīng)。3例發(fā)熱被認(rèn)為與研究干預(yù)有關(guān)，原因是移植后24小時(shí)內(nèi)發(fā)病。在這些病例中，溫度低于38.5°C，所有患者在支持治療后2天內(nèi)全部康復(fù)。

表3對(duì)照組和hUC-MSC組不良事件匯總

臨床療效評(píng)估

主要終點(diǎn)是通過(guò)一系列可測(cè)量尺度的基線分?jǐn)?shù)變化來(lái)評(píng)估的。基線時(shí) ADL、CFA 和GMFM-88評(píng)分在各組之間沒有顯著差異。根據(jù)重復(fù)測(cè)量的雙向ANOVA，兩組的所有功能評(píng)估的量表得分都隨著時(shí)間的推移而增加。雖然在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了進(jìn)一步比較，但在最后一次給藥后3、6 和12個(gè)月，hUC-MSC組的ADL評(píng)分有更大的改善（P <0.05，表4）。

同樣，hUC-MSC組在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)CFA評(píng)分的改善更為明顯（P <0.05），盡管在最后一次給藥后12個(gè)月未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（P =0.061)。然而，直到hUC-MSC移植后6個(gè)月才觀察到GMFM評(píng)分的更大改善（圖3）。

簡(jiǎn)稱：ADL日常生活活動(dòng)、CFA綜合功能評(píng)估、GMFM粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量、hUC-MSC人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)重復(fù)測(cè)量的雙向ANOVA計(jì)算P值

比較了對(duì)照組 ( n =20) 和 hUC-MSC組 ( n =19) 的評(píng)分改善情況。在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)相對(duì)于基線的改進(jìn)以平均值±SEM表示，并在組間進(jìn)行比較（*P ?<0.05，通過(guò)重復(fù)測(cè)量的雙向方差分析）。ADL，日常生活活動(dòng)；CFA，綜合功能評(píng)估；GMFM，粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量

腦代謝變化

PET/CT檢測(cè)18F-FDG的SUV，探索局部腦糖代謝。作為一項(xiàng)可選評(píng)估，由對(duì)照組8名患者和hUC-MSC組5名患者完成。在最后一次訪問(wèn)時(shí)測(cè)量大腦區(qū)域的平均 SUV，并與個(gè)體的基線水平進(jìn)行比較。其結(jié)果是，hUC-MSC移植后的3名患者(表5和圖4的11、12、13號(hào)患者)的全部腦區(qū)的SUV增加了50％以上 。此外，在對(duì)照組中未觀察到顯著變化。

表5末次給藥后12個(gè)月數(shù)據(jù)與基線SUV比較

干預(yù)后腦代謝變化。干預(yù)后對(duì)照組SUV無(wú)明顯變化。然而，在最后一次給藥后12個(gè)月，來(lái)自 hUC-MSC 組的 5 名患者中有 3 名顯示 SUV 顯著增加（第 11、12 和 13 號(hào)患者）。SUV，標(biāo)準(zhǔn)吸收值

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