NK細胞療法如何對抗病毒?!

新型冠狀病毒肺炎在各地快速蔓延，對人體最大的危害是病毒感染會過度激活人體免疫系統，引發“炎癥風暴”，導致肺部出現炎性組織損傷，肺部的氣體交換功能受損，危重病人甚至因為呼吸衰竭而死。同時也有很多病人因為免疫力下降，導致并發癥，多器官衰竭而亡。

目前無特效藥可治愈新冠病毒肺炎，在多方開發新藥、新疫苗或臨床試驗老藥新用的同時，開展NK細胞治療提升患者免疫力是目前極為可行的治療和預防策略。

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• 美國Celularity和Sorrento Therapeutics制藥公司：“應用CYNK-001治療和預防新型冠狀病毒的臨床試驗”；CYNK-001是一種臍帶血來源的NK細胞產品，目前正進行臨床試驗NK細胞異體移植治療急性骨髓性白血病與多發性骨髓瘤。

• 河南省新鄉醫學院朱武凌教授: “臍帶血NK細胞治療冠狀病毒感染重癥患者的臨床研究（201100311100）”；針對應急救治新型冠狀病毒感染發病的患者和高危人群感染開展臨床研究。

• 廣東省臍帶血造血干細胞庫: “臍血NK細胞聯合臍血間充質干細胞用于治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的臨床研究 (ChiCTR2000029817) ”；評估聯合臍血分離出的NK細胞與間充質干細胞治療新冠肺炎的安全性與有效性。

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自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)，是除T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞，屬于我們人體免疫第一道防線；不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調節有關，甚至參與超敏反應和自身免疫性疾病的發生。

NK細胞有助于對病毒的早期免疫反應；不遞呈抗原，但通過促炎細胞因子受體和生殖系編碼激活受體感知環境中的危險/病原體信號。在與同源病毒配體結合后，這些受體參與了特定NK細胞亞群的特異性激活和群體擴張，部分地也再現了適應性淋巴細胞的某些特征。NK細胞的活化狀態，執行細胞的脫粒、細胞因子釋放和細胞殺傷功能均是抑制信號和活化信號綜合的結果。

NK細胞：殺傷細胞活化受體（KAR）和殺傷細胞抑制受體（KIR）

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在病毒感染期間，NK細胞使用各種策略來感知炎癥信號。

a. 細胞因子IFN-α、IL-12、IL-15和IL-182在感染后早期大量表現，同時經由促炎細胞因子受體激活NK細胞與促使IFN-γ持續表現，介導抗病毒保護作用。

b. NK 細胞的一重要特性 “抗體依賴性細胞毒性 （antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC）” ：經由受體FcγRIII（CD16）結合被抗體包被的靶細胞(病毒感染細胞)，從而激活NK細胞毒殺被感染細胞。通過這種識別模式，NK細胞對幾乎所有病毒感染細胞都具有特異性。研究報告也指出特異性NK細胞亞群對流感病毒、單純皰疹病毒1型(HSV-1) 和巨大病毒(CMV) 起到抗體依賴性細胞毒殺作用。

c. 當機體感染病毒時，NK細胞表達多種激活受體，如NKG2D、DNAM-1、NKp46和NKp3024。當NK細胞激活受體NKG2D的表達開始上調，可廣泛監測應激細胞，使得NK細胞能夠專門清除有害或不健康的宿主細胞。

d. 通過識別病毒顆粒片段或與病毒配體結合，激活特異性NK細胞受體，如KIRs與 NKG2C。如丙型肝炎病毒（HCV）NS3螺旋酶勝肽片段可激活NK細胞KIR2DS2受體。

NK細胞辨認病毒感染模式

Adapted from Natural killer cell specificity for viral infections. Hammer Q et al. Nat Immunol. (2018)

NK細胞作為重要的抗病毒細胞，之前研究表明NK細胞參與CMV、HSV、HCV、HIV病毒感染的免疫反應，甚至近期對人體危害大的SARS、ZIKA、登革熱病毒都可發現NK細胞起到抗病毒作用。利用NK細胞免疫療法可在免疫防御和免疫監控下，識別被感染的細胞，能快速分泌顆粒酶和穿孔素裂解細胞，并分泌促進炎癥因子引起更廣發的免疫應答，幫助患者改善機體平衡，達到快速有效抗病毒的效果。

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以往臍帶血被當做醫療廢棄物；自1988年法國施行第一例臍血造血干細胞移植后，臍帶血逐漸成為以造血干細胞進行骨髓重建的來源之一。此外，也可自臍帶血分離單個核細胞、間充質干細胞與NK細胞應用于再生醫學與免疫治療中。

在不同NK細胞來源中，臍帶血使用安全、便利。即使長期冷凍保存也不會影響分離出的NK細胞擴增能力與免疫功能。且臍帶血來源的NK細胞更加年輕，增殖能力更強，靶向殺傷癌細胞的效率也更高，收集和冷凍保存更加便捷。目前有多項臨床研究與試驗正進行中，如加拿大McMaster University用于乳腺癌治療，美國UCSF用于多發性骨髓瘤臨床試驗。美國MD Anderson癌癥中心甚至利用臍帶血開展CAR-NK臨床研究。NK細胞用途強大，治療前景可期。

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