全球干細胞領域領軍人物哈佛大學資深醫學專家威廉.雷德博士說：“再生醫學是繼藥物、手術治療后的又一場醫學革命，它擁有治愈疾病、器官再生、延長生命的潛能。并且可以完全顛覆我們的行醫方法”。

所謂的“再生醫學”的核心，就是干細胞技術。

20世紀末以來，以干細胞技術為依托的干細胞治療，成為小分子化學藥、大分子蛋白藥后的，第三次藥物革。

近些年，在國內有關細胞治療的報道已經屢見不鮮，以國家層面為主導，各地方大力推動，干細胞產業醫學研究和應用邁入了快速發展的階段。

根據clinicaltrials.gov網站登記的數據，正在開展的干細胞治療臨床試驗涉及上百種疾病，包括脊髓損傷、腦中風、漸凍癥、老年癡呆癥、骨關節炎、帕金森、肝硬化、系統性紅斑狼瘡以及卵巢早衰等等。

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在大眾眼中，細胞治療已然成了人們治療疾病的新希望。

那么干細胞對抗疾病的背后機理是什么？這涉及干細胞多向分化、旁分泌、歸巢性三大機制。

01

干細胞多向分化機制

干細胞，簡言之就是一類能夠自我更新并分化形成多種組織細胞類型的原始細胞。他們是機體的工兵細胞，當其他細胞和組織、器官發生受損、炎癥或體內穩態發生變化時，干細胞就可能成為血液、骨、皮膚、肌肉等的種子細胞，依賴于多向分化機制，進一步分化成機體所需要的細胞，繼而可以組成各類器官和組織。

▲中國科學院院士周琪在《中國經濟大講堂》上講述干細胞

可以說，我們人體本身就是由干細胞產生的——胚胎干細胞。除此之外，在成人體內，每天干細胞都在分化為肌肉、骨骼、器官、神經、血液……可以說，沒有干細胞，人體的組織就無法得到修復。

間充質干細胞（MSCs）是目前科學界得到最多研究的干細胞。間充質干細胞雖不能發育成完整個體，卻能夠多向分化產生多種類型細胞。

▲間充質干細胞分化成的不同細胞

干細胞到底能分化成哪些細胞？

1）軟骨細胞

間充質干細胞可以分化為軟骨細胞，修復軟骨磨損等關節損傷，從而緩解關節炎癥。

2）心肌細胞

間充質干細胞可以分化為心肌細胞，促進心肌細胞內源性修復，改善心肌功能，治療心肌缺血、心力衰竭等心臟疾病。

3）胰島β細胞

間充質干細胞可以分化為胰島β細胞，該細胞可以分泌唯一智能調控人體血糖穩定的胰島素，使I型糖尿病患者擺脫終身注射胰島素的痛苦，徹底治愈。

4）神經細胞

間充質干細胞可以分化為神經細胞，修復神經系統功能障礙，是治療神經退行性疾病如帕金森等的最佳途徑。

5）肝細胞

間充質干細胞可以分化為肝細胞，有助于恢復急慢性肝損傷的肝細胞活力，改善脂肪肝、肝纖維化的狀態，從而預防肝硬化，甚至肝癌的發生。

此外，干細胞還可以分化為如腎小球、上皮細胞、血管內皮細胞、肺細胞、肌腱細胞等。

多向分化機制能夠幫助干細胞治療哪些疾??？

目前，充分的科學研究已經證明，間充質干細胞由一個種子，可以通過多向分化機制，再生修復軟骨細胞、心肌細胞、腎細胞、胰島β細胞、血管內皮細胞、神經細胞、肝細胞、上皮細胞、肺細胞和肌腱細胞等，用于改善或治療骨關節炎、心腦血管疾病、腎功能不全、I型糖尿病、神經退行性疾病、肝功能不全、皮膚傷損和肌腱損傷等疾病。

如果說多向分化，是干細胞變成什么，從而達到治療效果。那么旁分泌，就是干細胞釋放什么，從而達到治療效果。

02

干細胞旁分泌機制

神奇的旁分泌機制，讓干細胞如同身體里的“分布式發電站”，在適宜的時機，適宜的地點，將各種類型的因子，以發散的模式向外運輸，發揮干細胞的積極功能。例如：

●分泌VEGF，能夠促進血管的新生，重塑血管；

●分泌IL-6，能夠調節免疫平衡，抑制炎癥；

●分泌SDF，能夠抑制細胞的凋亡，保持年輕狀態；

●分泌FGF，促進成纖維細胞新生，改善肌膚狀態。

干細胞的旁分泌效應，能夠表達、合成、分泌各類生長因子、細胞因子、調節因子、信號肽等多種生物活性分子，調節代謝、免疫、0細胞分化、增殖、遷移、營養、凋亡等活性因子，并通過這些因子平衡了機體的內穩態，為干細胞免疫調節、抗凋亡等提供了適宜的環境。

按照各個生物活性因子的主要功能分類，可以分為如下4種類型：

1）生長因子

干細胞可以分泌促血管生成素1/2（Ang 1/2），血管內皮生長因子（VEGF），胎盤生長因子（PGF），成纖維細胞生長因子（FGF），血小板生長因子（PDGF），表皮生長因子（EGF），轉化生長因子（TGF-b），胰島素樣生長因子（IGF），生長激素（GH）和肝細胞生長因子（HGF）等在內的多種生長因子。

這些生長因子能夠主要參與調節細胞繁殖、支持、存活、遷移、分化等多種細胞反應，為組織再生和器官修復提供適宜的微環境。

2）細胞因子

干細胞能夠產生白介素家族（IL），包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-11、IL-12等，腫瘤壞死因子家族（TNF），包括TNF-a，和趨化因子，包括巨噬細胞炎癥蛋白（MIP-1a）、單核細胞化學趨化蛋白（MCP-1）等多種細胞因子，以及一些細胞因子的受體（配體）。

▲白介素IL-1對各種免疫細胞及組織系統的作用

這些細胞因子能夠主要參與調節代謝、炎癥、細胞凋亡、防御等過程。

3）調節肽

干細胞合成并分泌包括鈉尿肽（NP），包括C型利鈉肽（CNP）、腦鈉素（BNP）和心鈉素（ANP）及其特異性受體等，降鈣素基因相關肽（CGPR），腎素-血管緊張素系統，內皮素（ET）和腎上腺髓質素（ADM）等在內的多種調節肽。

這些干細胞分泌的調節肽能夠主要參與涉及細胞存活與保護、心血管調節等過程，也為組織再生和器官修復提供穩定的內環境。

4）特異性活性因子

干細胞還產生一些特異性活性因子，不僅調節干細胞自身的存活、遷移、歸巢和增殖等過程，還調節靶組織的功能與修復。這些因子包括，干細胞因子（SCF），干細胞衍生因子（SDF），干細胞衍生的神經干細胞支持因子（SDNSF）等。

其中，SCF是一種可溶性的生長因子，通過活化c-kit酪氨酸激酶受體發揮抗細胞凋亡作用；SDF是G蛋白偶聯受體CXCR4的配體，干細胞不僅分泌SDF，還表達CXCR4，兩者配合通過SDF/CXCR4信號通路抑制干細胞凋亡，并在干細胞歸巢中發揮重要作用。

旁分泌還能做些什么？

干細胞分泌的生物活性物質主要參與免疫調節和抗凋亡的過程，但同時有越來越多的證據表明干細胞分泌的因子，對組織再生和器官修復及其保護作用至少部分也有重要的功能。

干細胞的分泌功能會影響干細胞所在組織器官的結構、功能及其病理狀態下的修復，是干細胞改善靶器官功能、抗凋亡、抗炎等療效的重要機制之一。

所以，間充質干細胞不僅自己是人體的“最佳修理工”，還充分發揮著“榜樣”的作用，對周圍的細胞們產生正面的影響，促進細胞們積極工作，修復我們的組織和器官，不斷調節與促進我們機體的健康。

03

干細胞歸巢性機制

▲Nature：中科院潘巍峻課題組揭示造血干細胞歸巢機制

干細胞可以治療很多疾病，有心血管疾病、糖尿病、肺病、肝病、生殖疾病等等，拿卵巢早衰來說，為什么干細胞會自動遷移到卵巢，不會遷移至身體的其它部位？為什么干細胞總能那樣的精準定位到靶向組織器官呢？

那就不得不提到干細胞的一個重要特點，那就是干細胞歸巢性。哪里有損傷，移植的干細胞就往哪里遷移，及時修復受損的細胞，同時激活休眠中的干細胞。

干細胞周圍的細胞形成像搖籃樣的環境保護著干細胞，這一環境被稱為微環境（干細胞巢，niche），它是干細胞存在的基礎。微環境由和干細胞相鄰的各種細胞、細胞外基質(ECM)以及多種細胞因子等構成。微環境不僅給干細胞提供養分，同時還指導干細胞的行動，決定干細胞的分化方向。

微環境改變是干細胞歸巢的始動因素，組織損傷局部表達多種趨化因子、黏附因子、生長因子等各種信號分子。不同的微環境分泌不同的信號分子，吸引干細胞定向到達該組織。

干細胞歸巢，歸的是需要它的地方，歸的是損傷部位，那里有它的使命。最終它可能歸至各個臟器，歸至骨髓，歸至炎癥及損傷部位，甚至歸至腫瘤部位，及時修復受損細胞。

2018年11月20日，《自然》雜志在線發表了中國科學院上海營養與健康研究院潘巍峻研究員最新發現：他們在全球率先通過活體成像觀察到了造血干細胞歸巢的全過程，還找到了影響其歸巢的關鍵因素-先導細胞。相關研究結果在線發表在Nature期刊上，論文標題為“VCAM-1+ macrophages guide the homing of HSPCs to a vascular niche”。

造血干細胞的歸巢之路是這樣的：造血干細胞循著血液在體內流轉，當它經過CHT時，這里的血管內皮細胞上有一種粘附分子，讓高速奔流的造血干細胞降速。減速之后的造血干細胞來到血管的“三岔路口”時，就會遇到在路口轉圈巡邏的先導細胞。

它們是巨噬細胞的一種亞型，以前還從未被報道過。這些先導細胞帶有血管細胞黏附分子VCAM-1，它就像魔術扣一樣，對準造血干細胞身上的另一半“魔術扣”ITGA4搭上去，將造血干細胞帶到附近的靜脈微血管中——就這樣，造血干細胞就完成了“歸巢”。這是世界上首先發現造血干細胞熱點區域的三維精細結構。

▲“先導細胞”引導造血干細胞進入血管微環境的原理圖（紫色細胞為“先導細胞”，VC指示靜脈微血管,綠色代表血管）

干細胞歸巢于靶向組織，是干細胞作為種子細胞應用于臨床的前提。近年來，大量干細胞的研究成果不斷涌現，其中的一些研究表明，干細胞的歸巢性使其在治療疾病尤其是難治性疾病方面，表現出不可替代的優勢。

相信隨著醫療技術的不斷發展，干細胞必將引發醫療變革，成為繼藥物、手術后的第三種治療方式，一系列傳統手段難以治療的疑難雜癥也終將會被干細胞逐步取代與救治。

參考文獻：

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