糖尿病是一種以高血糖為特征，由致病因素引起胰島素分泌缺乏或胰島素抵抗繼而引發(fā)糖代謝紊亂的疾病。

目前分為1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病。

1型糖尿病是一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，由于胰腺β細(xì)胞被破壞導(dǎo)致胰島素分泌相對不足，進(jìn)而使機(jī)體多器官長期暴露于高血糖環(huán)境，導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管、眼、腎及神經(jīng)系統(tǒng)病變。

目前1型糖尿病主要治療方法是藥物治療，患者需要保證不間斷高質(zhì)量的胰島素注射。1型糖尿病患者目前仍無法治愈，終生藥物治療增加了感染、酮癥酸中毒、低血糖等急性并發(fā)癥及視網(wǎng)膜、神經(jīng)、腎臟、心腦血管疾病等慢性并發(fā)癥的風(fēng)險。

相關(guān)研究表明，通過對干細(xì)胞誘導(dǎo)分化、重編程以及轉(zhuǎn)分化技術(shù)獲得的有功能的胰島素分泌細(xì)胞具有廣闊的前景，而糖尿病的動物模型作為研究細(xì)胞替代法治療1型糖尿病的驗(yàn)證工具起到了至關(guān)重要的作用。

干細(xì)胞療法對1型糖尿病動物的治療作用

近年來，干細(xì)胞誘導(dǎo)分化技術(shù)的發(fā)展和多能干細(xì)胞的獲得，為1型糖尿病的細(xì)胞治療帶來了新的突破口。干細(xì)胞具有多向分化的潛能和自我更新能力，理論上可以誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為胰腺β細(xì)胞進(jìn)而通過移植來修復(fù)或者替代原來受損的胰島。

目前可以分化為胰腺β細(xì)胞的干細(xì)胞有胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞、成體干細(xì)胞等，成體干細(xì)胞主要包括肝干細(xì)胞、胰腺干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞等。

胚胎干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞被證實(shí)可誘導(dǎo)分化為包括胰腺β細(xì)胞在內(nèi)的大多數(shù)體細(xì)胞。有研究將胚胎干細(xì)胞在體外通過轉(zhuǎn)染胰島素基因的方法，在分化階段加入煙酰胺獲得了具有分泌胰島素功能的細(xì)胞，將該細(xì)胞簇移植到STZ小鼠體內(nèi)，STZ小鼠高血糖的癥狀得到了一定程度的緩解，

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞：誘導(dǎo)多能干細(xì)胞是在特定條件下(如病毒轉(zhuǎn)染外源基因，或者化合物處理等方法)由體細(xì)胞獲得的具有多項(xiàng)分化潛能的干細(xì)胞，具有胚胎干細(xì)胞的相關(guān)特性和功能。有學(xué)者將恒河猴的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)分化為具有分泌胰島素功能的細(xì)胞，隨后移植到免疫缺陷的1型糖尿病小鼠體內(nèi)，可以降低小鼠50%的血糖水平。

成體干細(xì)胞：成體干細(xì)胞是指存在于成年后各組織器官中具有自我更新能力和一定分化潛能的細(xì)胞。該類細(xì)胞最大的優(yōu)勢在于1型糖尿病患者可通過從自體中分離出成體干細(xì)胞，在體外定向誘導(dǎo)分化為具有分泌胰島素功能的胰腺β細(xì)胞，再移植回體內(nèi)達(dá)到長期治療的目的。

肝干/前體細(xì)胞：肝臟與胰腺具有發(fā)育同源性，胚胎期均起源于前腸末端。有研究表明將PDX-1的重組腺病毒轉(zhuǎn)染至小鼠肝前體/干細(xì)胞之后，經(jīng)體外培養(yǎng)可以誘導(dǎo)其分化為分泌胰島素的β樣細(xì)胞，誘導(dǎo)后的細(xì)胞具有胰腺β細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征和相關(guān)表型，移植到1型糖尿病小鼠模型中可以改善小鼠的高血糖癥狀。

胰腺干/前體細(xì)胞：目前認(rèn)為胰腺前體細(xì)胞分布在胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞、胰腺實(shí)質(zhì)和腺泡內(nèi)。Smukler等將胰管和胰島組織中PDX1+/胰島素+/GLUT2-細(xì)胞通過譜系追蹤和流式分選相結(jié)合的方法，在體外擴(kuò)增并誘導(dǎo)分化為胰腺β細(xì)胞，移植后改善了STZ小鼠高血糖癥狀。

間充質(zhì)干細(xì)胞：間充質(zhì)干細(xì)胞具有多向分化潛能，取材方便且分布廣泛，可以來源于脂肪、臍帶、臍血、骨髓等。Neshati等將人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到 1 型糖尿病小鼠中，可以長期穩(wěn)定的改善小鼠高血糖癥狀。

基礎(chǔ)研究

Neshati等將人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到1型糖尿病小鼠中，可以長期穩(wěn)定的改善小鼠高血糖癥狀。但有研究發(fā)現(xiàn)移植人骨髓干細(xì)胞的小鼠胰腺組織中并未發(fā)現(xiàn)源于人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的胰島樣細(xì)胞。

因此認(rèn)為間充質(zhì)干細(xì)胞并不是直接分化為分泌胰島素的細(xì)胞，而是遷移到胰島后，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以刺激胰腺β細(xì)胞的再生，調(diào)節(jié)全身免疫反應(yīng)，通過抑制T細(xì)胞的增殖，保護(hù)胰腺β細(xì)胞免受T淋巴細(xì)胞的破壞。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還可以用于改善1型糖尿病的并發(fā)癥，如糖尿病腎病。Lee等將人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)左心房注射入STZ小鼠，可在腎小球中檢測到人源性CD31陽性細(xì)胞，可以判斷骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢到腎臟分化形成了內(nèi)皮細(xì)胞，起到保護(hù)腎小球的作用。

臨床案例

目的：探討間充質(zhì)干細(xì)胞(HUC-MSCs)移植治療1型糖尿病的療效。

方法：研究人員對16例一型糖尿病患者進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞療法移植治療，分析移植前及移植后10年時空腹血糖、HbA1C、平均血糖波動幅度(MAGE)、空腹C肽、胰島素使用劑量及谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)。

結(jié)果：移植后，所有1型糖尿病患者均在1周后因低血糖頻發(fā)而出現(xiàn)日胰島素總量減少，半年后有5例(26.67%)停用胰島素治療，其中2例(6.67%)至今未使用胰島素且GADA轉(zhuǎn)陰，剩余3例(20.00%)均在移植后3~5年內(nèi)再次使用胰島素，但是日胰島素總量較移植前顯著減少[(18.00±1.00)U對(29.00±1.73)U, P<0.01]。

未停用胰島素的11例(73.33%)患者日胰島素總量亦較移植前顯著減少[(18.09±0.83)U對(29.64±0.89)U, P<0.01]。

所有患者移植后的MAGE較移植前明顯減少[(6.14±0.25)mmol/L對(9.72±0.32)mmol/L, P<0.01]，空腹C肽水平較移植前明顯改善[(0.91±0.03)nmol/L對(0.11±0.01)nmol/L, P<0.01]。而移植前后空腹血糖、HbA1C無明顯差異。

結(jié)論：HUC-MSCs能更好地恢復(fù)胰島細(xì)胞分泌功能，減少胰島素用量，減少血糖波動，對1型糖尿病可能具有遠(yuǎn)期療效，雖然具體機(jī)制尚不清楚，但有望成為治療1型糖尿病的一種有效策略。

綜上來看，不同來源的干細(xì)胞向胰腺β細(xì)胞分化是可行的，這為細(xì)胞替代法治療1型糖尿病拓寬了方向。