干細胞移植治療自身免疫病的臨床研究進展

發表時間：2021-08-24 18:28作者：杭吉干細胞科技

自身免疫系統疾病（AID）是指機體免疫系統對自身抗原發生免疫應答反應造成持久性器官損傷的一大類疾病，包含80余種疾病。其發病率高，全球有7.6%～9.4%的人群患有各種類型的 AID。

通常難以治愈、致殘率高，部分難治患者常規治療效果差、甚至無效。因此，積極探索更有效的治療手段對難治性 AID患者具有重要意義。

近年來，隨著對再生醫學的深入研究，發現自體造血干細胞移植（auto-HSCT）為難治AID患者帶來了有效、安全的治療選擇，改善了生活質量，是唯一能夠使難治性AID患者達到長期緩解且不需要藥物維持的治療方法，在AID中的應用已成為近年來研究熱點。

自體造血干細胞移植治療AID機制

異常免疫細胞清除

移植前預處理可將機體內的異常免疫細胞如自身反應性T淋巴細胞，記憶性T、B淋巴細胞大部分清除從而減輕或終止了靶器官的再損傷。

另外，移植后機體的免疫抑制狀態可持續1年之久，表現為CD4+T細胞減少，CD4+/CD8+比例倒置，自身抗體產生的減少，有利于免疫損傷組織修復。

免疫系統重建

免疫耐受失衡會導致AID。無論抗體還是T細胞介導的AID主要由CD4+T細胞驅動。輔助性T細胞17（Th17）和調節性T細胞（Treg）是由CD4+T細胞分化而來，Th17/Treg細胞失衡與多種AID相關。其中Treg細胞具有免疫調節作用，在免疫穩態和誘導免疫耐受中發揮重要作用。

研究顯示，自體造血干細胞移植可通過重建CD4+T細胞群，尤其是Terg細胞群使免疫系統恢復穩態，并通過恢復T細胞受體多樣性和功能來重建新的免疫系統，免疫重建過程中因胸腺的修飾作用（陽性選擇、陰性選擇），誘導機體對自身抗原重新耐受，達到免疫時鐘的重新設定作用。

因此，自體造血干細胞移植治療AID患者可能是通過移植前異常免疫細胞的清除、移植后長期免疫抑制及免疫系統重建起作用的。

基礎研究

在關節炎小鼠模型中，自體造血干細胞移植后Treg細胞的減少會導致疾病活動。這些證據均表明，Treg細胞對免疫穩態的維持和疾病的長期緩解至關重要，自體造血干細胞移植可能通過Treg細胞重建免疫系統。

自體造血干細胞移植治療各AID進展

臨床研究

近年來應用自體造血干細胞移植治療難治AID在國內外受到廣泛關注，其安全性和有效性在 I/II 期臨床研究中已初步證實。

最近，Ⅲ期隨機對照試驗顯示自體造血干細胞移植的療效高于常規療法，特別是在多發性硬化（MS）、SSc和系統性紅斑狼瘡（SLE）中的證據最多。

Make在2019年報道了2011年至2019年間40個國家247個中心1951例行自體造血干細胞移植的AID患者，中位年齡 37（3 ～ 76）歲，5年OS為86%，PFS49%，100d-TRM5.3%，且2011—2019年的OS、PFS分別上升為90.3%、62.8%， 100d-TRM降為1.3%，表明自體造血干細胞移植顯著改善了AID患者預后，療效及安全性越來越好。

自體造血干細胞移植治療MS（多發性硬化）

Muraro等一項多中心隊列研究納入了281例MS患者，其中218人（78%）為進展型MS，結果顯示5年PFS和OS分別為46%、93%，100d-TRM2.8%，接近一半的患者在移植后5年內沒有神經功能衰退，且年輕的RRMS患者預后好。

研究表明，自體造血干細胞移植治療MS安全有效，特別是年輕的進展型MS患者越早進行自體造血干細胞移植治療，獲益越大。

自體造血干細胞移植治療SSc（系統性硬化）

Sullivan等在前瞻性的SCOT研究中比較了自體造血干細胞移植和12個月的CTX輸注，兩組的 6年PFS分別為74%、47%，OS分別為86%、51%，且移植第1年的TRM為0%，與前2個臨床研究相比，均說明自體造血干細胞移植治療SSc較CTX有效，不同的是預處理相關心臟毒性事件減少，TRM降低。