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前言

當(dāng)前，中國老齡化程度不斷加深，老齡人口不斷增加，患阿爾茨海默病者也越來越多，給家庭和社會帶來負擔(dān)。

全球大約有5000萬人患有癡呆癥，護理費用大約為8180億美元。年齡是癡呆癥的主要風(fēng)險因素，隨著人口老齡化的趨勢增加，預(yù)計至2050年，全球癡呆癥患者的總?cè)藬?shù)將達到1.32億。

阿爾茲海默病(AD)，又稱老年癡呆癥，是一種原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。

AD是一種慢性疾病，患者處于無外顯癥狀的臨床前期時間約8~10年，65歲以上老人發(fā)病率約1%~3%。

主要臨床表現(xiàn)為：包括漸進性記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變，并伴隨有一系列精神病癥狀。

隨著病情呈進行性加重，后期患者幾乎無法正常思考和判斷，生活不能自理。

目前,AD的臨床治療以藥物為主，但藥物治療僅能改善癥狀，不能有效阻止疾病進展,且對中晚期患者療效欠佳。干細胞具有自我更新和多向分化能力，在AD治療中有著廣闊的應(yīng)用前景。

骨髓間充質(zhì)干細胞(BM-MSCs)作為最早發(fā)現(xiàn)的間充質(zhì)干細胞，來源方便，易于體外分離、培養(yǎng)、擴增和純化。

深入研究發(fā)現(xiàn)BM-MSCs具有歸巢性，移植后可轉(zhuǎn)移至損傷和炎癥部位，它不僅能向骨、軟骨和脂肪組織分化，還能在特定條件下分化為神經(jīng)樣細胞，可補充和替代已退化的神經(jīng)元，因此具有神經(jīng)元再生潛能。

干細胞療法改善阿爾城海默癥的主要機制

①、研究顯示BM-MSCs不僅可以激活小膠質(zhì)細胞、促進吞噬Aβ蛋白并釋放Aβ降解酶以減少老年斑沉積。

②、而且還可以通過促進細胞自噬功能，增強對Aβ蛋白的清除以延緩AD的進展。

③、此外，BM-MSCs可分泌多種生長因子和抗炎因子，誘導(dǎo)血管生成和神經(jīng)發(fā)生，增加突觸連接，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，減少神經(jīng)元凋亡，維持神經(jīng)元活性。

因此， BM-MSCs不僅可預(yù)防/治療早期患者，對中晚期患者的治療也有廣闊的應(yīng)用前景。

基礎(chǔ)研究

試驗一：Lin等人將BM-MSCs直接移植治療AD動物模型，通過水迷宮實驗發(fā)現(xiàn)BM-MSCs治療組小鼠的潛伏期縮短、穿臺次數(shù)增加，空間學(xué)習(xí)記憶能力增強，并接近對照野生型(wild type, WT) 小鼠水平。

結(jié)果顯示，BM-MSCs可向損傷部位遷移，治療組小鼠皮層和海馬的淀粉樣蛋白沉積減少，進一步分析發(fā)現(xiàn)Aβ降解酶增加，例如腦啡肽酶( neprilysin)，Aβ周圍小膠質(zhì)細胞數(shù)量增加，海馬內(nèi)新生血管數(shù)量增加，它們可促進Aβ的降解和轉(zhuǎn)運。同時，BM-MSCs減少APP / PS1小鼠腦內(nèi)Tau蛋白的磷酸化水平。

李軍等人研究發(fā)現(xiàn)BM-MSCs可調(diào)控微環(huán)境的免疫活性，Lee等發(fā)現(xiàn)BM-MSCs可抑制小膠質(zhì)細胞的過度激活，其中炎癥因子腫瘤壞死因子( TNFα)，白細胞介素1β ( IL1β) 表達降低，抗炎因子白細胞介素(IL10) 表達增加。

試驗二：Garcia等發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象, BM-MSCs治療組小鼠海馬區(qū)的老年斑顯著減少，并伴隨著星型膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞數(shù)量顯著減少。

BM-MSCs還可通過分泌因子調(diào)控神經(jīng)元活性，據(jù)報道發(fā)現(xiàn)BM-MSCs通過下調(diào)核因子E2相關(guān)因子2 (Nrf2) 表達，降低氧化應(yīng)激水平，減少神經(jīng)元凋亡；也可通過上調(diào)營養(yǎng)因子。

例如:腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子( BDNF)，神經(jīng)生長因子 (NGF) 和血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 表達，增加神經(jīng)元標(biāo)志物NeuN的陽性細胞數(shù)量，促進神經(jīng)元修復(fù)。

基于臨床前動物模型的良好療效，國際上開展了多項AD治療的臨床實驗，其中美國開展了兩項同種異體BM-MSCs治療AD的臨床研究，目前兩者分別處于在1期和2期階段 (NCT02600130和NCT02833792)。

國內(nèi)臨床發(fā)展現(xiàn)狀

自1998年人胚胎干細胞成功獲得后，科學(xué)家們就開始嘗試用干細胞來治療老年癡呆。目前在全球最大的臨床試驗注冊系統(tǒng)clinicaltrial.gov上共有20多項干細胞治療阿爾茨海默癥的臨床試驗登記注冊，涉及間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞等。

此外，在中國臨床試驗注冊中心也有干細胞治療老年癡呆的項目注冊，例如《人源神經(jīng)干細胞（ANGE-S004）治療阿爾茨海默病的單中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照臨床研究》（ChiCTR2000028744 ）。同時，國內(nèi)還有《宮血干細胞治療輕度阿爾茨海默病的安全性和初步有效性的臨床研究》完成備案。

臨床案例

2018年，對32例老年癡呆患者經(jīng)骨髓干細胞移植后，觀察其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與體征的改善。

經(jīng)過骨髓干細胞移植后，隨訪八個月，28例1例老年癡呆患者其老年癡呆癥狀得到明顯改善，并能在攙扶下行走，與旁人進行正常的交流。該研究結(jié)果被發(fā)表在著名期刊《Chest》上。

未來展望

BM-MSCs用于AD的模型小鼠治療已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，積累了大量的經(jīng)驗。數(shù)據(jù)顯示BM-MSCs可緩解多種AD模型小鼠認(rèn)知功能障礙。

盡管干細胞治療老年癡呆臨床案例較少，隨著其治療AD的機制進一步被披露，安全性得到進一步驗證，以及實驗條件的日益成熟，干細胞療法定將為治療AD和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療做出巨大的貢獻。