間充質干細胞（MSCs）是一類最初在骨髓中發現后被證實廣泛存在于脂肪、臍帶、牙髓和毛囊等組織的多潛能干細胞。它可以定向誘導分化為外、 中、內3個胚層的細胞。

最新的研究表明，間充質干細胞來源的外泌體能通過影響非特異性免疫和獲得性免疫中的多種免疫細胞發揮免疫調控作用，并在多種自身免疫炎性疾病中展現出良好的應用前景。

近年來，越來越多的學者提出利用間充質干細胞分泌的外泌體替代間充質干細胞本身來發揮免疫調控作用，用于治療自身免疫炎性疾病，這樣可以很好的規避細胞移植帶來的風險，并且間充質干細胞來源的外泌體免疫源性更低、穿透能力更強。

間充質干細胞來源的外泌體通過免疫調節發揮抗炎作用

（一）間充質干細胞來源的外泌體與非特異性免疫

1、巨噬細胞：巨噬細胞是機體內非特異性免疫的重要組成部分，在損傷修復、抗擊病原微生物和維持機體免 疫平衡中不可或缺。在不同的微環境下，巨噬細胞表現出 不同的功能特性。

按照細胞表型和分泌的炎癥因子不同，可以將巨噬細胞分為M1型即經典活化型和M2型即選擇活化型。

Li等研究表明在誘導巨噬細胞向M1型轉化的脂多糖培養環境下，人臍帶來源的間充質干細胞外泌體能抑制巨噬細胞向M1型轉化，并能下調細胞分泌的促炎因子IL-1β和TNF-α水平，同時提高抗炎因子IL-10 的水平，從而減輕 燒傷導致的炎癥反應。

在肥胖患者體內，長期處于低水平慢性炎癥狀態的白色脂肪組織中有大量的M1型巨噬細胞，這些細胞能通過分泌iNOS和TNF-α引起胰島素抵抗、代謝紊亂并增加心血管事件的發生率。

Zhao等的研究證實脂肪來源的間充質干細胞外泌體能通過攜帶的活性STAT3蛋白激活Arg-1促使巨噬細胞向M2型轉化從而改善胰島素抵抗。

2、自然殺傷細胞：自然殺傷細胞是體內重要的免疫細胞，它不僅能在不依賴T、B 淋巴細胞的狀況下直接殺滅病毒或者機體變異的細胞發揮其細胞毒性作用，而且參與了機 體的免疫監視與自身免疫性疾病的發生。

自然殺傷細胞表面有抑制性受體和活化性受體，能形成多種組合，發揮包括分泌IFN-γ、細胞殺傷及調節其它免疫細胞的功能。

最近的研究發現，用人胎肝間充質干細胞和其來源的外泌體分別處理自然殺傷細胞時，外泌體可發揮與干細胞相似的功能，包括抑制自然殺傷細胞的增殖、活化和細胞毒性。

3、樹突狀細胞：樹突狀細胞是機體內最強的抗原提呈細胞，處于非特異性免疫和獲得性免疫的分界線。

研究表明樹突狀細胞在非特異性免疫、獲得性免疫和維持自身組織免疫耐受過程中發揮著極其關鍵的作用。

（二）間充質干細胞來源的外泌體與獲得性免疫

T淋巴細胞：T淋巴細胞起源于骨髓多能干細胞，在胸腺發育成熟，隨后經血液分布到機體其他組織發揮細胞免疫的功能，T細胞種類繁多，按照功能和表面分子標志為：細胞毒性、輔助性、記憶性和調節性T細胞。

研究表明，間充質干細胞來源的外泌體中包含PD-L1、TGF-β和galectin-1三種負反饋免疫調節分子，PD-L1能抑制T細胞免疫反應并促進調節性T細胞的增殖；TGF-β可誘導單核細胞向調節性T細胞分化； galectin-1則可誘導已經活化的T細胞凋亡。

B淋巴細胞：B淋巴細胞是機體內體液免疫的主要效應細胞，發育成熟的B淋巴細胞接受抗原刺激后，在輔助性T細胞和抗原提呈細胞的共同作用下分化成漿細胞，漿細胞 能合成并分泌抗體發揮體液免疫的作用。

Budoni等研究則發現來源于間充質干細胞的微泡可以抑制B淋巴細胞的增殖與抗體的分泌，并且呈劑量依賴。

三、間充質干細胞來源的外泌體在自身免疫炎性疾病中的應用

基礎研究

目前，利用間充質干細胞來源的外泌體治療各種自身免疫炎性疾病的研究已經逐步展開并取得了一定的療效，但各種報道主要還是基于各種動物模型上，其基本情況見表1。

從這些報道可知，用于治療的間充質干細胞外泌體既有來自于自身或者同一種屬的也有跨物種的（主要為人MSCs 來源的外泌體應用于各種自身免疫炎性疾病的動物模型）。

這種同種異體和異種異體均沒有引起排異或過敏反應，因此外泌體沒有免疫源性；在應用方式方面，外泌體既有局部也有通過尾靜脈注射的全身應用，無論何種方式，間充質干細胞外泌體均取得了明顯的效果。

總結與展望

間充質干細胞來源的外泌體作為潛在替代間充質干細胞細胞間傳遞信息的新型媒介，可通過影響非特異性免疫和獲得性免疫中的多種細胞發揮免疫調節和抗炎作用，是一種極具吸引力的治療自身免疫炎性疾病的新型生物療法。

外泌體在機體內穩定，穿透能力強，在應用中未見有不良反應報道，也不像間充質干細胞本身的臨床應用會涉及倫理等問題。

相信隨著外泌體制備工藝和修飾手段的不斷進步以及對間充質干細胞來源外泌體免疫調節機制的深入研究，間充質干細胞來源的外泌體將為自身免疫炎性疾病的治療提供一種全新的手段。