肝硬化失代償期是指各種慢性肝臟損害所導致的肝病晚期階段，以門靜脈高壓和肝功能嚴重損傷為特征，患者常因并發腹水、原發性腹膜炎、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜 合征及膿毒癥等導致多臟器功能衰竭而死亡。

引起肝硬化的常見病因包括慢性病毒性肝炎[乙型肝炎病毒(HBv)、丙型肝炎病毒(HCv)]、酒精性肝病(ALD)、代謝相關脂肪性肝病[MAFLD，(曾用名為非酒精性脂肪性肝病， NAFLD)]、自身免疫性肝病(原發性膽汁性膽管炎、自身免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎)以及遺傳和代謝性疾病。

目前，肝移植仍然是治療失代償肝硬化最有效的手段。但由于供體肝臟來源缺乏，只有少數患者能得到移植治療。我國2018年共完成肝移植手術6272例，遠不能滿足失代償期肝硬化治療的臨床需求。

干細胞是一類具備自我更新能力和多向分化潛能的細胞。2005年，德國學者首次將干細胞用于肝病治療，證實干細胞可以促進肝臟再生。隨后，國內外學者進行了大量干細胞移植治療肝臟疾病的臨床探索研究。

2014年，中華醫學會醫學工程學分會干細胞工程學組發布了我國第1個干細胞移植規范化治療失代償期肝硬化的專家共識。共識發布以來，干細胞移植治療失代償期肝硬化的臨床證據不斷積累。

干細胞類型的選擇

根據來源和干細胞類型，可以選擇的干細胞主要有6種：自體骨髓干細胞、自體外周血干細胞、自體脂肪間充質干細胞、異基因臍血干細胞、異基因間充質干細胞和胚胎干細胞。

這些干細胞都已經在肝硬化失代償期患者的治療中進行過臨床應用探索研究。

1、自體骨髓干細胞：自體骨髓干細胞是來源于自體骨髓組織的干細胞的總稱。

一項包含662例乙肝肝硬化患者的薈萃分析顯示自體骨髓干細胞移植可以顯著改善患者的肝生化指標，改善終末期肝病模型(MELD)評分、 Child評分，減少患者腹水，改善臨床癥狀，降低肝臟纖維化標志物水平(如透明質酸、Ⅲ／Ⅳ型膠原)。

Ma等對7項自體骨髓問充質干細胞移植治療肝硬化的臨床對照研究進行了薈萃分析，結果顯示自體骨髓間充質干細胞移植可以顯著改善患者的MELD評分，降低膽紅素，提高白蛋白，改善凝血功能，且其治療效果至少可以維持半年以上。

2、自體外周血干細胞：正常情況下，外周血干細胞比例非常低。一般需要經過G—CsF刺激將骨髓干細胞動員到外周血，才能采集足夠的外周血干細胞。

研究顯示外周血干細胞移植可以改善患者的門靜脈血流動力學。shara等一項小樣本研究發現，外周血干細胞移植1年后失代償期肝硬化患者肝生化指標仍有改善，但3年后改善則不明顯。

另外一項大樣本長期隨訪研究則發現，外周血干細胞移植后患者肝生化指標改善可以持續3～5年，且患者的總體生存率得以提高。

3、自體脂肪間充質干細胞：自體脂肪間充質干細胞來自患者自身的脂肪組織。

動物研究顯示，脂肪間充質干細胞可以減輕小鼠肝硬化，改善肝臟功能。

至今，有兩項I期臨床研究評估了自體脂肪間充質干細胞移植治療肝硬化的安全性和有效性。這兩項研究分別納入了2例和6例肝硬化患者，隨訪時間分別為1年和半年。

結果顯示，自體脂肪間充質干細胞無嚴重不良事件，治療6個月～1年內患者肝臟生化指標改善。

4、異基因臍帶血干細胞：臍帶血干細胞是從胎兒臍帶 血液中分離獲取的干細胞。

國內有多項臍帶血干細胞治療肝硬化的研究報道。

最近的一項薈萃分析包括了國內該領域10項研究，共616例患者，結果顯示臍帶血干細胞移植可以改善患者肝生化指標，緩解臨床癥狀，提高患者生活質量。

5、異基因間充質干細胞：由于間充質干細胞不表達或僅表達非常低水平的主要組織相容性復合物和T細胞共刺激因子B7，免疫原性低，安全性高。

目前在肝病治療中已進行人體試驗的異基因問充質干細胞主要為臍帶間充質干細胞，我國學者也已嘗試使用異基因骨髓問充質干細胞治療原發性膽汁性膽管炎和肝硬化。

已注冊開展臨床試驗的其他的異基因間充質干細胞包括：月經血間充質干細胞、脂肪間充質干細胞、胎盤間充質干細胞、牙髓間充質干細胞、羊膜間充質干細胞等。 臍帶間充質干細胞可以通過貼壁培養或消化法從人臍帶組織培養、擴增。

2012年我國學者的臨床研究顯示，臍帶間充質干細胞可有效提高肝硬化患者的肝生化指標、減少腹水，且無不良副作用。

最近的兩項研究顯示，臍帶血間充質干細胞可以調節肝硬化患者體內的免疫細胞分化，增加Treg細胞數量，降低炎癥因子，從而證實了異基因間充質干細胞在人體內的免疫調節作用。

6、胚胎干細胞：胚胎干細胞來源于胚囊內層細胞團，可在體外非分化狀態下“無限制地”自我更新，并且具有向3個胚層所有細胞分化的潛力，是一種具有全能分化能力的細胞。

動物試驗顯示，胚胎干細胞誘導分化形成的肝細胞樣細胞可以在小鼠肝臟定植，修復小鼠藥物誘導的肝損傷。

早期的一項研究對25例肝硬化失代償期患者經肝動脈移植胚胎干細胞，患者MELD評分降低，肝臟生化指標和臨床癥狀明顯改善。

通過肝動脈對2例肝硬化失代償患者進行了胚胎膽管樹干細胞移植，結果顯示，患者對胚胎膽管樹干細胞無明顯免疫排斥反應，術后肝臟生化及臨床指標均得到緩解。

總結與展望

臨床案例揭示了不同來源的干細胞移植治療肝硬化失代償期是可行的，能夠有效改善肝硬化失代償期患者的肝功能，緩解臨床癥狀，提高生存率。

總之，干細胞移植治療失代償期肝硬化雖然處于起步階段，但是已經顯現出了光明前景，只有在國家相關政策指導下，進一步規范干細胞產品的制備和質控，才能推動干細胞移植成為規范治療肝硬化失代償期的有效措施。