糖尿病現狀：目前，全世界糖尿病患病人數為3.5億，且快速增長，我國成人糖尿病患病率為11.6％。持續高血糖與長期代謝異常可導致全身組織器官功能障礙或衰竭，從而導致微血管和大血管并發癥。

傳統療法糖尿病治療現狀：胰腺移植和胰島細胞移植可改善機體血糖調控能力，但供體來源缺乏及免疫抑制劑的終生服用，標準化的分離方法難以建立均限制了胰腺移植和胰島細胞移植在臨床上的應用，因此，須探索新的策略以實現最佳的血糖控制。

近年來，多項研究證實了BMSCs移植治療糖尿病的安全性及有效性。BMSCs移植治療糖尿病腎臟疾病(DKD)、糖尿病周圍血管病、糖尿病心肌病、糖尿病骨病等并發癥也取得了良好的效果。

骨髓間充質干細胞移植治療糖尿病的臨床應用

干細胞移植一型糖尿病臨床案例

2017年，Malmegrim等[1]首先在臨床應用BMSCs移植治療T1DM，該研究納入了20例未發生DKA患者作為研究對象，大部分受體在不使用外源性胰島素的情況下血糖水平控制良好。

12個受體維持不依賴胰島素31個月(14～52)個月，8個受體應用小劑量 (0.1～O.3 IU／kg)胰島素控制血糖，受體C-P水平增加， HbA1C水平下降，對受體平均29．8個月(7～58個月)的隨訪肯定了BMSCs移植治療糖尿病的安全性及有效性。

Sky一1er等[2]另一項臨床研究納入了21例T1DM患者，在經BMSCs移植后平均78個月(15～106個月)的隨訪表明，所有BMSCs移植后的病人初期均可不依賴胰島素，但是平均43個月后開始應用外源性胰島素，而且擁有較低水平的胰島特異性T細胞的患者不依賴胰島素和C-P水平較高的時間更長。

干細胞移植二型糖尿病臨床案例

2015年，為驗證BMSCs治療成人T2DM的安全性、耐受性和可行性。

Sky-ler等開展了一項多中心單盲隨機對照研究，該研究納入18個中心的61例應用二甲雙胍或聯合應用二甲雙胍及其他降糖藥而血糖控制不佳的T2DM患者，將患者隨機分成4組，每組15例， 分別予靜脈注射來源予健康成人的經過免疫篩選的BMSCs0．3×10^6／kg、1.0×10^6／kg、2.0×10^6／kg及安慰劑治療。1周后，治療組HbA1C均下降，第12周時，治療組8例HbA1c<7％，而對照組未出現達標患者(P<0.05)。研究過程中未發生嚴重的不良反應，受體沒有產生特異性的抗供體HLA的抗體，結果證明BMSCs治療成人T2DM是安全有效的。

骨髓間充質干細胞移植治療糖尿病的機制

BMSCs主要通過防止胰島細胞損傷，抑制胰島細胞凋亡，促進胰島細胞再生及損傷后的胰島新生血管及外源性胰島再血管化，免疫調節，改善IR，直接分化成胰島素生成細胞 (IPCs)等方式治療糖尿病，具體機制如下：

具有非HLA限制性的免疫抑制特性，可調節CD4+／CD8+／Treg細胞之間的平衡，減少IFN-7、TNF-d、粒一巨噬細胞集落制激因子 (GM—CsF)、單核趨化蛋白1(MCP-1)等炎癥因子的分泌，抑制受體中T細胞、樹突細胞、NK細胞的激活和增殖，減少自體免疫細胞對胰島細胞的攻擊。

通過分泌1、GF-B、肝細胞生長因子(HGF)和IL-6等細胞因子，促進具有抗低氧作 用的保護性基因的表達，抑制細胞凋亡。

通過分泌血管內皮生長因子(VEGF)、IL-6、IL-8、人類生長因子(HGF)、血 小板衍生生長因子(PDGF)、轉化生長因子p(TGF-ID等血管源性的旁分泌因子和基質金屬蛋白酶進行免疫調節和建立移植物血管網絡。

通過影響胰島素信號傳導通路中關鍵靶分子，如胰島素受體底物1(IR孓1)、絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶B、GluT4的表達及磷酸化水平，逆轉IR。

BMSCs在含有眾多轉錄因子和信號分子的環境中通過兩步法可被誘導分化為胰島素分泌細胞(IPCs)，且BMSCs比脂肪來源的間充質干細胞能分化出更多的IPCs。

骨髓間充質干細胞移植治療糖尿病并發癥

骨髓間充質干細胞移植治療DKD

DKD是糖尿病常見的慢性微血管并發癥之一，腎臟纖維化是DKD發生的主要因素，ECM積聚是腎臟纖維化的病理改變。基質金屬蛋白酶(MMPs)在腎臟纖維化過程中起重要作用，MMPs可破壞腎小管基底膜，促進腎小管上皮細胞轉化，進而導致腎間質纖維化。

研究[3-4]結果證明，在糖尿病動物模型中給予BMSCs移植后，在腎內BMSCs主要定植在腎小球和腎小球周圍的血管上，BMSCs移植后可分泌肝細胞生長因子，抑制MCP-1的表達，減少巨噬細胞的浸潤，進而使糖尿病大鼠腎臟中IL-Iβ、IL-6、TNF-α表達下調，從而發揮腎臟保護功能。

骨髓間充質干細胞移植治療糖尿病心肌病

糖尿病心肌病的發生是由于血糖升高使ECM蛋白的化學修飾改變、合成增加及降解減少，使ECM蛋白堆積，最終導致心肌纖維化和心肌肥厚。

研究[5]證明，通過靜脈移植的BMSCs能在糖尿病心肌病大鼠模型的心肌中定植，增強MMP-2的活性，使ECM蛋白降解增加；BMSCs移植能減少糖尿病大鼠心肌細胞中MMP-9mRNA的轉錄，減少內皮細胞功能紊亂和凋亡；BMSCs能夠通過調控MMP及組織金屬蛋白酶抑制劑 (TIMP)的表達，誘導心肌細胞和血管的再生，改善心肌重構，改善心臟功能。

Khan等[6]將鼠源性BMSCs暴露于氧化應激和高糖環境中進行預處理后移植給糖尿病小鼠，4周后發現，預處理BMSCs移植組小鼠心臟收縮功能增加，血管生成增加，心臟纖維化程度下降。

骨髓間充質干細胞移植治療糖尿病周圍血管病

糖尿 病周圍血管病是由于高血糖、代謝異常等導致血管硬化、斑塊形成，造成嚴重的動脈狹窄，其主要累及肢體中小動脈，病變廣泛，呈階段性進展，最終可導致肢體缺血壞死，截肢(趾) 率高，是糖尿病患者致殘的主要原因。

Prochazka等通過給患者下肢肌肉注射BMSCs來治療糖尿病周圍血管病，81％患者癥狀改善，顯著降低了截肢率，且創口的愈合速度與BMSCs的濃度呈正相關。

Lu等人證明，與骨髓單個核細胞移植相比，BMSCs移植改善下肢缺血、促進潰瘍愈合的效果更好，是一種更易耐受、更有效的方法。

骨髓間充質干細胞移植治療糖尿病骨病

研究表明，糖尿病骨病中脂肪連接蛋白(APN)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、TGF-18、DF-1和損傷組織釋放的其他因子可刺激BMSCs遷移到損傷部位，在APN的作用下可轉化為成骨細胞參與組織重建。同時BMSCs移植廣泛應用于骨科其他疾病的治療，如股骨頭壞死、退行性椎間盤退變、骨關節炎等。

未來展望

糖尿病并發癥對糖尿病患者的壽命和生活質量造成了很大的影響，干細胞移植改善糖尿病患者的代謝控制和β細胞功能，隨著干細胞技術的發展，給糖尿病及其并發癥的治療帶來了新希望，

參考資料

【1】：Malmegrim KC，de Azevedo JT，Arruda LC，et a1．Immunologi— cal balance is associated with clinical outcome after autologous hematopoietic stem cell transplantation in type 1 diabetes． Front Immunol，2017，8：167．

【2】：Skyler JS，Fonseca VA，Segal KR，et a1．Allogeneic mesenchy— mal precursor cells in type 2 diabetes：A randomized，placebocontrolled，dose-escalation safe／y and tolerability pilot study． Diabetes Care，2015，38：1742—1749．

【3】：Lv S，Cheng J，Sun A，et a1．Mesenehymal stem cells transplan— tation ameliorates glomerular injury in streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats via inhibiting oxidative stress．Dia— betes Res C1in Pract，2014，104：143—154．

【4】：Lv S，Liu G，Sun A，et a1．Mesenchymal stem cells ameliorate diabetic glomerular fibrosis in vivo and in vitro by inhibiting TGF-beta signalling via secretion of bone morphogenetic pro— tein 7．Diab Vase Dis Ras，2014，1l：251—261．

【5】：Lupachyk S，Shevalye H，Maksimchyk Y，et a1．PARP inhibi— tion alleviates diabetes—indueed systemic oxidative stress and neural tissue 4-hydroxynonenal adduct accumulation：correla— tion with peripheral nerve function．Free Radic Biol Med， 2011，50：1400—1409．

【6】：Khan M，Ali F，Mohsin S，et a1．Preconditioning diabetic mesen— chymal stem cells with myogenic medium increases their ability to repair diabetic heart．Stem Cell Res Ther，2013，4：58．