糖尿病神經(jīng)源性膀胱是糖尿病常見的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥之一。中老年糖尿病患者中神經(jīng)源性膀胱的發(fā)病率在80%以上，主要與糖尿病自主神經(jīng)病變有關(guān)。

近年來，應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱，可干預(yù)疾病的自然病理生理過程，逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展， 恢復(fù)部分膀胱功能。

糖尿病神經(jīng)源性膀胱是由于神經(jīng)功能障礙或內(nèi)部及外部創(chuàng)傷導(dǎo)致的膀胱功能異常。相關(guān)神經(jīng)通路的任何病變或創(chuàng)傷都可能導(dǎo)致神經(jīng)源性膀胱。糖尿病長期控制不良可能導(dǎo)致自主神經(jīng)和周圍神經(jīng)病變及神經(jīng)傳導(dǎo)受損，引起膀胱組織和功能代償失調(diào)，造成逼尿肌收縮力降低及排尿障礙。

臨床表現(xiàn)為

膀胱過度活動癥、排尿困難及尿潴留等下尿路癥狀。糖尿病神經(jīng)源性膀胱早期病理組織改變主要為高血糖所致的周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為代謝紊亂、神經(jīng)細(xì)胞變形、膽堿活性降低等，后期多出現(xiàn)膀胱收縮乏力。

骨髓干細(xì)胞的生物學(xué)特征

干細(xì)胞移植治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱是恢復(fù)受損泌尿系統(tǒng)功能的有效手段之一。

研究發(fā)現(xiàn)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為胰島素樣細(xì)胞，替代胰島β細(xì)胞發(fā)揮降血糖，減少并發(fā)癥的潛力。利用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為胰島素樣細(xì)胞，聯(lián)合高壓氧治療2型糖尿病，可改善胰島功能，減少外源性胰島素用量。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞易于在體外分離和擴(kuò)增，培育周期短，免疫原性較弱，免疫排斥反應(yīng)少。由于其旁分泌和免疫調(diào)節(jié)功能，可遷移至受損組織部位，并在某些因素的誘導(dǎo)下分化成組織中的特定細(xì)胞類型，以重建局部微環(huán)境。

此外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化為尿道上皮、神經(jīng)纖維和平滑肌細(xì)胞的良好潛力，提示細(xì)胞療法可能用于治療膀胱功能障礙。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植糖尿病神經(jīng)性膀胱的治療作用

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱，在動物模型和臨床隨機(jī)對照試驗中已被證明。采用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療能夠改善糖尿病泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，控制病情發(fā)展及恢復(fù)膀胱功能[1]。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化成膀胱平滑肌細(xì)胞和尿道上皮細(xì)胞，為治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱提供了可能性。試驗中，通過靜脈或經(jīng)尿道途徑給藥的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可增加膀胱中彈性蛋白含量，促進(jìn)排尿功能改善[2]。

在體外誘導(dǎo)作用下，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為有收縮功能的平滑肌細(xì)胞，給予5羥色胺可進(jìn)一步增強(qiáng)其分化的潛能。同樣的，采用體外非接觸式共培養(yǎng)模型，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞接種在尿路上皮細(xì)胞培養(yǎng)液，經(jīng)添加表皮生長因子，可誘導(dǎo)表達(dá)特異性標(biāo)志物角蛋白AE1/ AE3 的尿路上皮細(xì)胞[3]。

用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，平滑肌肌動蛋白和平滑肌蛋白的表達(dá)水平很高，這些結(jié)構(gòu)蛋白與肌肉組織的再生有關(guān)。盡管骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化為平滑肌細(xì)胞的能力，但其主要機(jī)制可能是旁分泌活性，減少細(xì)胞凋亡并保留“尿路上皮毛細(xì)血管網(wǎng)”[4-5]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有成肌分化潛能，采用膀胱壁內(nèi)細(xì)胞移植途徑，可成功用于改善膀胱功能。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有向損傷部位趨化潛能，通過血液循環(huán)遷移到損傷部位參與組織修復(fù)；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可合成多種生長因子及細(xì)胞因子，抑制炎性應(yīng)答反應(yīng)。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和分化為平滑肌細(xì)胞后，可修復(fù)膀胱及尿道功能，同時合成多種生長因子，發(fā)揮抗炎、促進(jìn)增殖等作用，影響膀胱內(nèi)局部微環(huán)境。

基礎(chǔ)研究

在糖尿病神經(jīng)源性膀胱模型大鼠，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)轉(zhuǎn)染神經(jīng)生長因子后注入大鼠膀胱壁，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞生長良好并穩(wěn)定表達(dá)神經(jīng)生長因子，改善膀胱微環(huán)境及膀胱功能[6]。

將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過膀胱壁注射，可提高逼尿肌收縮功能，促進(jìn)膀胱平滑肌再生，恢復(fù)部分逼尿肌功能[7]。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化成平滑肌樣細(xì)胞，可重建受損的膀胱平滑肌肌層機(jī)構(gòu)，改善膀胱收縮功能，用于治療膀胱功能障礙[8-9]。

綜上所述

糖尿病神經(jīng)源性膀胱是一種進(jìn)展性疾病，伴有一系列泌尿系不適癥狀和尿動力學(xué)檢查結(jié)果異常。應(yīng)用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病神經(jīng)源性膀胱，近年來的研究取得了較大進(jìn)展。

參考：

【1】：臧麗，程愈，母義明 . 我國干細(xì)胞治療糖尿病的基礎(chǔ)與臨床研究 [J]. 中國科學(xué)：生命科學(xué)，2018，48（8）：909-916.

【2】：屈彥純，王愛香，郭嘉寧，等 . 人骨形成因子 7 基因慢病毒載體 的構(gòu)建及其在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中的表達(dá) [J]. 中國老年保健醫(yī)學(xué)， 2018，16（4）：21-25.

【3】：Hirota N，Mc C S，O’Sullivan M J，et al.Serotonin augments smooth muscle differentiation of bone marrow stromal cells[J].Stem Cell Res， 2014，12（3）：599-609.

【4】：龔正媛，張瀶曦，尹雅琪，等 . 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對 2 型糖尿病大 鼠的治療作用及機(jī)制研究 [J]. 解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，39（12）： 1079-1084

【5】：夏雨果，曾文彤，陳秋，等 . 攜帶 PTN 基因的脂肪干細(xì)胞對糖尿病 大鼠勃起功能障礙的影響 [J]. 廣東醫(yī)學(xué)，2018，39（7）：979-982.

【6】：韓睿，李琳，王潤清，等 . 間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體對免疫功能 調(diào)控的作用與應(yīng)用前景 [J]. 中國組織工程研究，2019，23（17）： 2762-2769.

【7】：劉貴華，張弛，謝云，等 . 尿源干細(xì)胞治療 1 型糖尿病性勃起功能障 礙大鼠的實驗研究 [J]. 臨床泌尿外科雜志，2018，33（8）：626-632.

【8】：Yudintceva N M，Nashchekina Y A，Blinova M I，et al.Experimental bladder regeneration using a poly-l-lactide/silkfibroin scaffold seeded with nanoparticle-labeled allogenic bone marrow stromal cells[J].Int J Nanomedicine，2016，11 ：4521.

【9】：鄧麗麗，萬麗娟，陳明衛(wèi)，等 . 晚期糖基化終產(chǎn)物對結(jié)腸癌干細(xì)胞 增殖及凋亡的影響研究 [J]. 中國糖尿病雜志，2018，26（6）：492- 497.