背景：心肌梗死嚴(yán)重威脅人類的健康，現(xiàn)有根治手段非常有限，干細(xì)胞生物學(xué)和組織工程學(xué)的發(fā)展為心肌梗死的治療帶來(lái)了曙光。

干細(xì)胞移植：目前，急性心肌梗死的各種治療方法均不能逆轉(zhuǎn)心肌梗死后大量心肌細(xì)胞的喪失、心 多的臨床前和臨床研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療能減少心肌梗死面積和改善心

目的：文章主要對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞的生物學(xué)特性、治療心肌梗死的有效性、移植細(xì)胞數(shù)量、移植途徑、移植時(shí)機(jī)及作用機(jī)制等國(guó)內(nèi)外研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述，為促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療心肌梗死的臨床轉(zhuǎn)化及應(yīng)用提供理論參考。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療心肌梗死的細(xì)胞數(shù)量、移植途徑、 移植時(shí)機(jī)等

越來(lái)越多的臨床前研究證明間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療心肌梗死的有效性和安全性，但對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞臨床移 植治療的有效性存在爭(zhēng)論，移植細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞輸送途徑及 細(xì)胞移植最佳時(shí)間窗問(wèn)題仍不統(tǒng)一，見(jiàn)表1。

表一

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療的有效性

近年來(lái)，越來(lái)越多研究證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)心肌梗死移植治療的有效性。LALU等Ⅲ對(duì)23項(xiàng)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療缺血性心臟病研究(急性心肌梗死11項(xiàng)和缺血性心衰12項(xiàng))的安全 性和有效性進(jìn)行了Meta分析，其結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)缺血性心臟疾病的治療是安全的，但其有效性有待進(jìn)一步研究。

細(xì)胞數(shù)量

干細(xì)胞移植數(shù)量及次數(shù)可能對(duì)治療效果產(chǎn)生影響。GAO等[1]對(duì)58例患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射6x10^6個(gè)臍帶華氏膠來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞，4個(gè)月后心肌活力及左室射血分?jǐn)?shù)增加，18個(gè)月后左室射血分?jǐn)?shù)較安慰劑組顯著增加，左心室舒張末期容積和左心室收縮末期容積較安慰劑組明顯減少。

KIM【2】等對(duì)14例患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射(7.2±0.9)x10^7 個(gè)自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，4個(gè)月后出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)升高。

FLOREA【3】等對(duì)30例缺血性心肌病伴心功能不全患者行左心室導(dǎo)管經(jīng)心內(nèi)膜注射人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療，一組給予 每人2x10^5個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞，另一組給予每人10^6個(gè)間充質(zhì) 干細(xì)胞，12個(gè)月后兩組心臟瘢痕面積減少相似，但射血分?jǐn)?shù)只在后者中升高，該研究表明細(xì)胞劑量是影響療效的關(guān)鍵因素之一。

移植途徑

間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療的途徑主要有經(jīng) 靜脈、冠狀動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)膜心肌內(nèi)注射及心外膜心肌內(nèi)注射，經(jīng)介入心肌內(nèi)注射技術(shù)要求較高，而開胸心肌內(nèi)注射對(duì)絕大多數(shù)患者也不可取。目前，研究者們傾向于經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)途徑輸送間充質(zhì)干細(xì)胞。

KIM等對(duì)26例sT段抬高前壁心肌梗死患者在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后1個(gè)月，經(jīng)冠狀 動(dòng)脈內(nèi)輸送自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行移植治療，隨訪4個(gè)月和12個(gè)月發(fā)現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)明顯增加，未出現(xiàn)死亡、再住院、心肌梗死、支架血栓形成、危及生命的心律失常或中風(fēng)。

GAO等經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后5—7 d經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射臍帶華民膠來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞，4個(gè)月后出現(xiàn)心肌活力及左室射血分?jǐn)?shù)增加。

以上研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞冠狀動(dòng)脈內(nèi)輸送可能存在影響其歸巢和發(fā)揮治療功能的潛在問(wèn)題，也急需，性床前深入研究去證實(shí)和解決。

移植時(shí)機(jī)

心肌梗死后干細(xì)胞移植時(shí)機(jī)也存在爭(zhēng)議， 通常會(huì)在心肌梗死后1周內(nèi)行干細(xì)胞移植治療。

GAO等在患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后5-7d經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射6x10^6個(gè)臍帶華氏膠來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞，4個(gè)月后出現(xiàn)心肌活力及左室射血分?jǐn)?shù)增加。

KIM等在sT段抬高前壁心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后1個(gè)月行冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療，左室射血分?jǐn)?shù)得到改善。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后第2周，尤其是第14天注射干細(xì)胞，干細(xì)胞的募集量及生存率、心臟功能改善、梗死面積縮小等達(dá)最佳。因此他們認(rèn)為心肌梗死后第2周為干細(xì) 胞移植治療的最佳時(shí)間窗，但在第4周仍然有效。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療心肌梗死的主要機(jī)制

旁分泌作用

干細(xì)胞以細(xì)胞外囊泡的方式分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、趨化因子及外泌體等并作用于鄰近的細(xì)胞。通過(guò)調(diào)節(jié)性旁分泌作用，改變損傷組織局部微環(huán)境，誘導(dǎo)損傷修復(fù)。

免疫抑制

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制作用在心肌梗死后心臟修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。急性心肌梗死時(shí)過(guò)度的炎癥反應(yīng)會(huì)引起心肌細(xì)胞和心臟結(jié)構(gòu)功能損傷，炎癥反應(yīng)嚴(yán)重影響心肌梗死后心臟修復(fù)及瘢痕形成。

促進(jìn)血管生成

間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過(guò)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等血管生成因子和分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)血管生成。

分化為心肌細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞分化為心肌細(xì)胞存在爭(zhēng)論，有的研究認(rèn)為其不能分化為心肌細(xì)胞，有的研究則證實(shí)其可以分化為心肌細(xì)胞并改善心功能及減少梗死面積。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療心肌梗死面臨的主要問(wèn)題

越來(lái)越多的，陸床研究證實(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性和有效性，但間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療存在歸巢數(shù)量少、成活率 低以及細(xì)胞移植數(shù)量、移植途徑及移植時(shí)間不統(tǒng)一等問(wèn)題。 間充質(zhì)干細(xì)胞移植到梗死心肌部位后因局部炎癥微環(huán)境等使 其成活率低下已經(jīng)成為干細(xì)胞移植治療的瓶頸。

目前對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢機(jī)制的認(rèn)識(shí)有限，還有許多未知，例如在其歸巢過(guò)程中哪些 因素對(duì)SDF一1／CXCR4軸、VCAM一1／VLA一4通路產(chǎn)生影響，是否 還存在其他的遷移歸巢機(jī)制等。

未來(lái)展望

隨著mRNA表觀遺傳修飾等的深入研究，其 很可能從根本上改善間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖、分化、免疫調(diào)節(jié) 及抗衰老等生物學(xué)功能，從而提高間充質(zhì)干細(xì)胞的生存率及 修復(fù)心臟結(jié)構(gòu)和功能的能力，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療心 肌梗死的I臨床轉(zhuǎn)化及應(yīng)用。

參考資料：

【1】GAO LR，CHENY ZHANG NK．et aI．Intracoronarv infusion of Wharton’s iellv．derived mesenchvmal stem ce¨s in acute mvocardial infarction： double-blind．randomized controlled t—al BMC Med 2015：13：162

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【3】FLOREA V RIEGER AC．DIFEDE DL，et a1．Dose Comparison Studv of A||ogeneic MesenchVmal Stem Cells in Patients With Ischemic Cardiomyopathy(The TRlDENT Study)．Circ Res．2017；121(11)： 1279—1290．