干細胞治療慢性阻塞性肺疾病的主要機制原理

發表時間：2021-01-14 15:15作者：泰迪

慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q“慢阻肺”），英文簡稱“COPD”，就是人們常說的慢性支氣管炎和肺氣腫，主要癥狀為長時間咳嗽、咳痰以及氣短，是慢性支氣管炎和肺氣腫的總稱。因其早期起病隱匿容易被忽視，又被稱為“沉默的疾病”。

慢性阻塞性肺部疾病的病因是什么

吸煙是COPD最主要的危險因素，此外，室內和室外空氣污染，職業粉塵和煙霧，呼吸道感染，遺傳因素和長期哮喘也是COPD的危險因素。

煙草煙霧的反復作用可引起炎性細胞的聚集、活化和炎性介質的產生、使體內氧化損傷、直接導致慢性阻塞性肺病的發生。

預計到2020年將成為全球疾病死亡率的第三大原因",其現行治療方案旨在緩解癥狀,避免急性加重,提高患者的生活質量,但不能阻止其進展或修復受損肺組織及功能,無法降低該疾病的死亡率。因此，迫切需要研究針對COPD新的治療方法以解決此難題。

肺是由40多種不同的分化類型細胞組成的復雜器官,不同的祖細胞群位于成年人類肺的不同解剖區域(例如肺上皮干細胞)。通過動物模型實驗及臨床試驗發現，組織特異性干細胞和骨髓來源干細胞能夠促進受損傷的肺再生新的肺組織。這提示我們,通過給予外源性干細胞或激活內源性干細胞來達到治療COPD的目的,是一種新的可行的治療方案。

呼吸系統的內源性干細胞治療慢性阻肺的機制

一、大氣道干細胞的作用

肺內氣管和左、右主支氣管內的假復層上皮中，含有基底細胞,屬于未分化的干細胞,在滋養層細胞表面抗原2（TROP2）作用下,基底細胞增殖率明顯升高,因此我們推測,或許可以通過TROP2促進氣管、支氣管基底細胞的分化再生這一-方式來達到治療COPD的目的。

二、黏膜下支氣管干細胞的作用

人氣道黏膜下支氣管腺的導管細胞也同大氣道干細胞- -樣通過在表面表達CK5, CK14,p63 等而具備了干細胞的分化特性。Swa-tekAM等人從肺移植所致閉塞性細支氣管炎患者的尸檢肺標本中獲得了與導管腺干細胞相似類型的細胞(p63+,CK5+,CK14+),并發現這些干細胞的增殖能力隨著疾病的進展而下降表明氣道黏膜下干細胞的衰竭可能是肺衰竭的一種機制，這提示我們導管腺細胞或可損傷的肺組織中起到修復作用

三、支氣管肺泡干細胞的作用

在肺中，支氣管肺泡干細胞（BASCs)僅在支氣管肺泡導管連接出發現，正常情況下處于靜止狀態，肺損傷時會發生反應性增殖，同時修復受損肺組織。

四、肺泡干細胞的作用

研究人員在小鼠模型實驗中發現,肺泡上皮2型細胞表面能夠表達axin-2(這是一種調節Wnt信號通路中β-連環蛋白穩定性的蛋白，具有調節干細胞的自我更新和譜系特異性分化的作用)，并顯示出了和干細胞相同的特征包括自我更新能力和分化為肺泡1型細胞的能力。

五、肺組織間充質干細胞的作用

研究中發現，在同一環境內進行培養時，間充質干細胞還能促進氣道上皮干細胞的增值和分化。

外源性干細胞治療慢性阻肺的主要機制

目前有部分學者對外源性間充質干細胞(骨髓間充質干細胞、羊水間充質干細胞、脂肪間充質干細胞等)治療COPD的有效性進行了深入的研。臨床前研究表明，間充質干細胞(MSCs)可以通過抗炎,免疫調節,旁分泌和組織修復作用以及促進內源性干細胞增殖等途徑參與糾正COPD造成的肺損傷。

一、抗炎、免疫調節作用

MSCs對先天性和適應性免疫系統細胞的影響,以及對蛋白酶和蛋白酶抑制劑之間平衡的調節。MSCs的免疫調節作用包括抑制T細胞和B細胞增殖，誘導調節性B細胞和T細胞并使單核細胞、巨噬細胞和樹突細胞更傾向于表現為抗炎和耐受性表型。研究表明，MSC與巨噬細胞相互作用進而調節炎癥反應。

二、抗菌作用

MSCs不但具有抗炎作用而且能夠抗微生物。其中包括通過激活其他炎癥細胞分泌免疫介質以間接發揮作用,以及直接抑制作用。有實驗表明，MSCs的直接和間接作用都可能有助于宿主對人侵病原體的防御反應,這可能與預防或治療COPD急性加重有關。

三、旁分泌效應

MSCs經旁分泌途徑，參與調解生長因子的分泌,進而影響肺組織細胞及血管內皮細胞等的再生。有研究表明給予COPD患者MSCs治療后, 其體內的HGF, EGF , VEGF等的mRNA表達與對照組相比有所增加,損傷肺內出現了組織再生和修復。這些生長因子被認為有助于肺組織結構的恢復,而HGF的特異性與MSCs的抗凋亡作用有關。以上作用機制對治療COPD具有指導意義。

四、肺組織修復作用

肺氣腫的組織破壞的特征是肺泡附著的喪失，而MSCs治療可以恢復肺氣腫動物模型中受損的肺泡結構。因此,我們提出MSCs在上皮細胞中的植，人和轉分化有助于肺氣腫中破壞的肺結構的重建。