近日，科技日報發(fā)布新聞：3名脊柱裂嬰兒接受干細胞治療后出生。研究人員稱，這是一項具有里程碑意義的臨床試驗，是世界上首次在胎兒時期進行的將手術與干細胞相結合的治療方式，可改善患有脊柱裂先天缺陷疾病的兒童的預后。

脊柱裂，又被稱為脊髓脊膜膨出（MMC），這是一種先天性疾病，當脊柱組織在胎兒發(fā)育的早期階段未能正確融合，無法形成正常的椎體、軟骨、肌肉和脊椎韌帶結構，脊髓下部就會暴露在外，其危險性毋庸置疑。

脊柱裂患兒死亡率極高，即便存活下來，也會出現(xiàn)一系列終身障礙，包括下肢無力或癱瘓、腦畸形、智力障礙、泌尿和腸道功能障礙等。

圖源醫(yī)學百科/脊柱裂患兒脊膜或脊膜脊髓膨出

該疾病當前仍無法治愈，臨床上常用的治療手段是在患兒出生后進行修補手術和腦積水分流管手術，可以防止感染、惡化以及減輕癥狀。

但有早期研究證實，脊髓暴露的時間越長，對患兒大腦以及下半身神經的損傷越大。這就帶來了該疾病患者對于更加早期治療的迫切需求。

二十一世紀以來，脊柱裂治療取得突破。

2018 年英國首次開展針對脊柱裂胎兒進行子宮內產前閉合手術的臨床研究。胎兒外科醫(yī)生打開子宮，將胎兒暴露的脊髓“放回”原位，并使用貼片等工具覆蓋住暴露的脊髓，然后修復子宮，讓胎兒繼續(xù)發(fā)育直至出生。

圖源網絡

在母體孕中期進行胎兒外科手術，能夠使脊柱裂缺陷提前愈合，減輕患兒的神經損傷，使患兒對于外科分流手術的需要減少50%，并有效降低了各種后期并發(fā)癥的風險。

盡管經過產前手術治療的兒童已經獲得了部分改善，但他們仍然需要輪椅或腿部支架。這意味著，手術無法改善患兒失去的運動功能。

為了實現(xiàn)更加優(yōu)異的治療效果，加州大學戴維斯分校健康中心的Diana Farmer教授試圖利用干細胞解決這一難題。

動物實驗的成功嘗試

干細胞是一類具有高度自我更新和多向分化潛能的細胞，是構成機體各種組織、器官的原始細胞。在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞，包括皮膚、骨髓、肌肉、大腦以及人體各種器官細胞，是用來再生、替代或者修復人體病變細胞和組織的絕佳材料。

在過去10多年間，Diana Farmer教授及其研究團隊致力于干細胞結合產前手術的脊柱裂治療研究，他們認為干細胞能夠再生和修復受損的脊髓組織，在胎兒時期實施手術并結合干細胞的再生能力，或許能發(fā)揮出超過單獨手術治療的優(yōu)越效果。

圖源網絡/在出生前進行胎兒手術，用干細胞修復脊柱裂缺陷

2017年，研究團隊進行了動物實驗。

他們?yōu)榛加屑怪训木d羊胎兒進行了產前手術，將人胎盤來源的間充質干細胞通過生物材料支架固定在適當位置形成“補丁”。術后發(fā)現(xiàn)，胎羊MMC模型中脊髓內大神經元的保存數(shù)量得以增加。當接受干細胞的綿羊寶寶出生時，它們能夠站立，并且能夠幾乎正常地四處奔跑。

隨后他們優(yōu)化了手術及干細胞技術，又為一對名為Darla和Spanky的患有先天脊柱裂的英國斗牛犬進行了治療。術后4個月經復查，Darla和Spanky已經能夠走路、跑步和玩耍。

這項干細胞與產前手術結合的療法在動物研究中取得了令人驚喜的效果，不僅安全，并且可有效提高患有脊柱裂的動物的行走能力。

世界首次干細胞產前干預人體試驗

2021年3月，Diana Farmer教授的研究團隊通過了FDA的批準， 啟動了世界上首個針對于未出生的胎兒治療脊柱裂疾病的1/2a期臨床試驗：CuRe，即在子宮內進行的修復脊髓脊膜膨出的干細胞療法。

圖源[1]/首個接受Cure試驗的患者

來自德克薩斯州奧斯汀的孕婦Emily成為了該臨床試驗的首位參與者，她未出生的孩子被確診患有罕見的脊柱裂。如果不采取任何治療措施，醫(yī)生預計 Emily 的孩子在出生后將會患有腿部麻痹，甚至癱瘓。

CuRe試驗的開展為Emily帶來了希望，2021年7月12日，她和她未出生的孩子成為了首次成功接受干細胞結合子宮內產前閉合手術治療的人。

研究團隊花費四天時間在GMP實驗室內從異體胎盤組織中采集出間充質干細胞并制作成臨床級的干細胞貼片。

一切準備就緒后，歷史性的手術開始了：醫(yī)生在全身麻醉的Emily的子宮上開了一個小口。然后將胎兒漂浮到切口點以暴露其脊柱和脊柱裂缺損。通過顯微鏡觀測并將干細胞貼片直接放置在胎兒裸露的脊髓上，繼而縫合切口以使組織再生。

2021年9月20日，Emily的女兒Robbie通過剖腹產出生。她就像其他健康的寶寶一樣，出生的那一刻就在踢腿，扭動著小腳趾。盡管這一現(xiàn)象只是觀測結果而不是具體的預后研究數(shù)據結果，但這表明，該療法確實很有希望。

圖源[1]/Emily、Farmer和Robbie

目前，Emily母女兩人的身體均十分健康，Robbie前不久剛慶祝了她的一歲生日。

如今，包括Robbie在內，共有3名嬰兒在接受脊柱裂治療聯(lián)合干細胞手術之后出生。研究團隊將對他們進行長達30個月的隨訪，觀察他們的脊柱、腸道、膀胱系統(tǒng)是否正常，是否能夠進行行走和便盆訓練，以全面評估該療法的安全性和有效性。此后，他們還將接受監(jiān)測直到6歲。

而針對于CuRe試驗，研究團隊計劃總共將治療35名患者，目前試驗候選人仍在招募中。此外，雖然目前只采用開創(chuàng)性的胎兒手術方法，但研究團隊正在臨床前模型中開發(fā)胎兒鏡結合干細胞治療的方法，希望能進一步減少產婦并發(fā)癥。

結語

近年來，干細胞成為了罕見病研究領域的新焦點，具有十分廣闊的應用前景。例如克羅恩病、移植物抗宿主病、I型粘多糖貯積癥、漸凍癥、遺傳性大皰性表皮松解癥等一系列的罕見病，已經有了相對應的干細胞療法。

此次干細胞治療脊柱裂研究取得了積極的初步研究成果，有望讓脊柱裂患兒們能夠更早地受益于間充質干細胞治療，健康地出生。相信隨著干細胞技術的快速發(fā)展，將有越來越多的罕見病患者點亮生命的希望，重獲多彩生活。

參考資料：

1.https://health.ucdavis.edu/news/headlines/worlds-first-stem-cell-treatment-for-spina-bifida-delivered-during-fetal-surgery--/2022/10

2.https://studypages.com/s/the-cure-trial-cellular-therapy-for-in-utero-repair-of-myelomeningocele-251856/?ref=gallery

3.https://www.gosh.com.kw/news-articles/first-uk-surgery-womb-babies-spina-bifida

視頻內容來源：科技日報

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