清華-北大生命科學中心：間充質(zhì)干細胞成為2型糖尿病的新療法

糖尿病（DM）由一系列以高血糖為特征的功能障礙組成，已成為全球最普遍的慢性疾病之一。2019年有超過4.36億人患有糖尿病，預(yù)計到2045年這一數(shù)字將達到7億。1型糖尿病 (T1DM) 是由胰島素產(chǎn)生不足引起的，而2型糖尿病 (T2DM) 與胰島素抵抗。

確切地說，超過90%的糖尿病患者受到T2DM的影響，并且在很大程度上與肥胖、缺乏運動、不良飲食和遺傳有關(guān)。當肌肉、脂肪組織和肝臟中的細胞對胰島素的作用不敏感時，就會發(fā)生胰島素抵抗，從而導(dǎo)致許多發(fā)病機制。胰島素抵抗主要通過升高的胰島素分泌來補償，最終由于胰腺β細胞的耗竭而導(dǎo)致T2DM。因此，胰島素抵抗已成為T2DM進展最突出的預(yù)測因子，以及一旦出現(xiàn)高血糖癥的潛在治療靶點。

除了高血糖，大多數(shù)糖尿病患者還容易出現(xiàn)各種危及生命的并發(fā)癥（如心血管疾病和中風），從而降低他們的生活質(zhì)量，甚至可能造成致命的后果，這進一步凸顯了適當?shù)乃幬锔深A(yù)預(yù)防和治療的必要性。

根據(jù)美國糖尿病協(xié)會 (ADA)，T2DM的常規(guī)治療基于生活方式干預(yù)，包括健康飲食、減肥和定期進行體育鍛煉。盡管如此，這些努力應(yīng)與抗糖尿病藥物一起進行，以鞏固維持正常血糖。

迄今為止，美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 已批準了八類降糖藥物，包括一線藥物二甲雙胍和新開發(fā)的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑 (GLP-1RAs) ，以及多種藥物治療方案，例如單藥治療、雙藥治療和多藥治療，以提高T2DM治療的療效。

盡管目前有大量藥物可用于治療2型糖尿病 (T2DM)，但仍有一部分患者無法恢復(fù)正常血糖。

最近的研究證明，對常規(guī)藥物無反應(yīng)的T2DM患者的癥狀可以通過間充質(zhì)干/基質(zhì)細胞 (MSC) 治療得到緩解。

簡而言之，MSCs能夠自我更新并在體外分化成多種間充質(zhì)譜系，例如脂肪生成、軟骨生成和成骨譜系。此外，MSCs 分泌的大量細胞因子、生長因子和外泌體在調(diào)節(jié)胰島素敏感性和β細胞功能障礙中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。最重要的是，以前的研究表明，MSCs能夠發(fā)揮某些抗糖尿病作用，有證據(jù)表明，多次輸注MSCs可以逆轉(zhuǎn)高血糖，而不是單次輸注。

近日，清華-北大生命科學中心在《Stem Cells International》發(fā)表了一篇名為《間充質(zhì)干細胞：2型糖尿病的新療法》的文章，在這篇綜述中，概述了MSC治療在動物研究和臨床研究中治療T2DM的現(xiàn)狀。

接下來，我們闡明了基于MSC的治療作為一種新型抗糖尿病治療的可能性，重點關(guān)注其潛在的治療機制。

迄今為止，許多動物研究已經(jīng)描述了MSC改善T2DM相關(guān)代謝綜合征（如高血糖、胰島素抵抗和全身性炎癥）的多重能力。表1總結(jié)了這些研究中使用的MSC來源、動物模型、遞送途徑和干預(yù)措施。簡而言之，MSCs的主要來源包括臍帶、脂肪組織和來自自體、同種異體和異種來源的骨髓。

值得關(guān)注的是，幾篇涉及人源性間充質(zhì)干細胞的出版物顯示，異種細胞在T2DM動物模型中的治療效果不佳，并且不會導(dǎo)致嚴重的移植排斥。

根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）公布的數(shù)據(jù)，目前MSCs參與糖尿病治療的臨床試驗有51項。

2008年，邁阿密大學開始使用從患者髂嵴骨髓中采集的骨髓干細胞 (BM-SCs) 對T2DM患者進行MSC治療。雖然這項研究沒有驗證分離細胞的身份，但根據(jù)分離方法，這些細胞中的大多數(shù)都被稱為MSCs。將基線數(shù)據(jù)與12個月的隨訪數(shù)據(jù)進行比較時，代謝組顯示T2DM患者有顯著改善。

2022年5月3日，由解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科母義明教授和生物治療中心韓衛(wèi)東教授領(lǐng)銜的一項單中心、隨機、雙盲對照間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病II期臨床研究結(jié)果公布，發(fā)表在《Stem Cells Research&Therapy》雜志上。

結(jié)果顯示，通過靜脈輸注給予臍帶間充質(zhì)干細胞是一種安全有效的方法，可以減少外源性胰島素需求，緩解II型糖尿病患者的胰島素抵抗。臍帶間充質(zhì)干細胞移植是II型糖尿病的潛在治療選擇。

根據(jù)表2，雖然人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs）、BM-MSCs和骨髓單個核細胞（BM-MNCs）是臨床試驗中使用最多的細胞類型，但一些不常用的細胞類型或條件，如缺氧預(yù)處理的間充質(zhì)干細胞（HP-MSCs）和骨髓來源的間充質(zhì)前體細胞（BM-MPCs），也顯示出它們的治療作用。此外，MSC治療被用作輔助以增強抗糖尿病藥物的療效。

此外，出于安全考慮，臨床研究中通常使用胰內(nèi)和靜脈內(nèi)輸注方法。2014年劉等人發(fā)現(xiàn)在胰內(nèi)注射的第一天，患者的注射部位出現(xiàn)皮下血腫，隨后在7天后消退。此外，另一名患者還出現(xiàn)惡心、嘔吐和頭痛，一周內(nèi)自愈。

因此，雖然以往的臨床試驗表明，靜脈注射MSCs可引起肺微栓塞，但迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。此外，與膠原蛋白和水凝膠等生物材料結(jié)合時，MSCs的治療效果可以得到增強。一項旨在通過將膠原水凝膠和hUC-MSC混合物注射到海綿體中來改善糖尿病男性勃起功能的臨床研究于2015年招募。

T2DM的各種病理過程中的多種潛在機制，例如β細胞衰竭、肝功能障礙、胰島素抵抗和全身炎癥。

間充質(zhì)干細胞通過促進內(nèi)源性胰島β細胞的再生來促進胰島素的產(chǎn)生，并且已經(jīng)報道了一些關(guān)于其基本機制的假設(shè)。盡管先前的研究已經(jīng)證明MSCs可以在體外分化成β細胞或產(chǎn)生胰島素的細胞，但越來越多的證據(jù)表明，注入的MSCs可能在體內(nèi)發(fā)生有限的轉(zhuǎn)分化。促進胰腺再生過程并改善T2DM模型中的高血糖。

此外，間充質(zhì)干細胞通過分泌多種細胞因子和生長因子（包括轉(zhuǎn)化生長因子-（TGF-）β、白細胞介素-（IL-）6 和 VEGF，它們通過旁分泌和自分泌作用參與增強胰島功能 并促進血管化過程（圖1）。

圖1

此外，越來越多的研究假設(shè)，MSCs捐贈的線粒體還可以改善其他糖尿病并發(fā)癥，包括糖尿病腎病和炎癥。

T2DM與肝功能障礙密切相關(guān)，前提是大約57%至80%的T2DM患者患有MAFLD。簡而言之，MAFLD和T2DM之間的關(guān)系是復(fù)雜且雙向的，因為它們具有相似的特征和代謝綜合征，例如肝脂質(zhì)積累、氧化應(yīng)激和葡萄糖耐量。

2012 年，Ezquer等人發(fā)現(xiàn)靜脈內(nèi)移植的間充質(zhì)干細胞可以顯著降低由HFD引起的一組肝功能紊亂生化標志物，例如堿性磷酸酶 (AKP)、乳酸脫氫酶 (LDH)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)，這意味著MSCs可以改善T2DM患者的肝功能（圖1）。

此外，間充質(zhì)干細胞分泌的生物活性因子（如IGFBP2和APOM）通過PI3K-AKT激活，旁分泌增強了胰島素敏感性并減少了肝細胞中的脂質(zhì)積累。

胰島素抵抗是T2DM的一個獨特標志，它描述了在疾病進展過程中細胞對胰島素的反應(yīng)失敗。

MSCs在T2DM治療中的應(yīng)用證明了通過MSCs的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)抑制了NLRP3的形成，從而增強了肝細胞中IRS-1和GLUT4的功能（圖2）。

圖2

眾所周知，肥胖相關(guān)胰島素抵抗的發(fā)病機制包括慢性低度炎癥和免疫系統(tǒng)激活。因此，腫瘤壞死因子-（TNF-）α、白細胞介素-（IL-）1β和IL-6等全身炎癥細胞因子的過度表達伴隨著代謝綜合征的發(fā)病機制，包括胰島素抵抗、動脈粥樣硬化和MAFLD（圖2）。

MSCs對T細胞、B淋巴細胞 (B 細胞)、樹突細胞 (DC) 和NK細胞的免疫調(diào)節(jié)作用就是例證，主要通過涉及酶、趨化因子、細胞因子、抗炎介質(zhì)分泌的旁分泌作用，生長因子和細胞外囊泡。

簡而言之，MSC激活受到多種炎性細胞因子的刺激，包括TNF-α和干擾素-（IFN-）γ，通過誘導(dǎo)介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)活性的可溶性因子的分泌，如前列腺素 E2 (PGE2)、肝細胞生長因子 (HGF)、吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶 (IDO) 和 IL，進而轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咭种票硇?10。此外，MSCs的旁分泌免疫調(diào)節(jié)特性由多種信號通路高度介導(dǎo)，如端粒酶相關(guān)蛋白Rap1/NF-κB通路。盡管我們對基于MSC的免疫調(diào)節(jié)的確切機制沒有全面了解，但MSC已被用于治療免疫介導(dǎo)的疾病，包括移植物抗宿主病 (GvHD) 和糖尿病。

王等人證明T2DM胰島分泌的IL-1β和TNF-α可以刺激MSC分泌 IL-1Ra，從而改善胰島炎癥（圖2）。

綜上所述，上述機制研究為MSCs在臨床治療T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥中的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

根據(jù)上述研究臨床前和臨床結(jié)果的總結(jié)，無論是動物研究還是臨床試驗，間充質(zhì)干細胞治療在2型糖尿病治療方面都取得了巨大進展。

總之，間充質(zhì)干細胞對2型糖尿病的治療作用是多方面的，此處總結(jié)了可能的治療機制。間充質(zhì)干細胞可通過免疫抑制功能改善全身炎癥狀態(tài)，減少胰島β細胞凋亡以增加胰島素分泌，改善肝臟代謝狀態(tài)。相信不久的將來干細胞移植技術(shù)將為糖尿病患者帶來痊愈的希望。

參考資料：https://doi.org/10.1155/2022/8637493