間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的作用機(jī)制

糖尿病腎病 (DN) 是最常見(jiàn)的糖尿病 (DM) 微血管并發(fā)癥之一，通常以終末期腎病 (ESRD) 告終。迄今為止，由于DN的臨床治療仍較為復(fù)雜，ESRD已成為糖尿病患者死亡的主要原因。

在我國(guó)終末期腎病患者中，15%以上為DN。傳統(tǒng)的治療方法包括嚴(yán)格控制血糖、血壓，限制蛋白質(zhì)攝入，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等，其療效多不理想，不能有效阻止患者病情的進(jìn)行性惡化，直至腎衰竭。

臨床上迫切需要找到一種治療糖尿病腎病安全有效的新方法。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有多分化潛能和旁分泌功能，近年來(lái)在細(xì)胞治療中引起了廣泛關(guān)注。越來(lái)越多的關(guān)于 MSCs 在 DN 中的機(jī)制和治療效果的研究出現(xiàn)了。

2021年，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院代謝與內(nèi)分泌科在《Frontiers》子刊免疫學(xué)前沿雜志上發(fā)表了關(guān)于《間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病中的多重治療作用》，綜述主要為間充質(zhì)干細(xì)胞治療作為糖尿病腎病改善的有希望的策略提供了平衡和公正的觀點(diǎn)。

糖尿病腎病常在糖尿病患者持續(xù)高血糖期間發(fā)生，進(jìn)而發(fā)展為慢性腎病終末期腎病。高血糖和腎功能障礙都是緩解DN進(jìn)展的治療靶點(diǎn)。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病腎病治療中主要通過(guò)兩個(gè)途徑發(fā)揮作用，包括控制高血糖和減輕腎損傷。間充質(zhì)干細(xì)胞可通過(guò)促進(jìn)胰島細(xì)胞再生、降低胰島素抵抗、改善胰島功能來(lái)緩解高血糖，從而減輕高血糖引起的腎損傷。

間充質(zhì)干細(xì)胞還可以通過(guò)以下方式直接挽救腎臟損傷多種機(jī)制。大量研究表明，MSCs治療通過(guò)對(duì)抗炎癥、纖維化、細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)血管生成來(lái)改善腎功能。這些機(jī)制中只有一部分已被揭示，而大多數(shù)機(jī)制仍有待探索。詳細(xì)方面如圖1所示。

圖1間充質(zhì)干細(xì)胞在DN中的治療機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)兩種途徑緩解DN進(jìn)展： 1. 通過(guò)胰島功能恢復(fù)、胰島細(xì)胞增殖和胰島素敏感性改善來(lái)降低血糖。2. 作用于腎臟炎癥、纖維化，保護(hù)腎臟相關(guān)細(xì)胞，促進(jìn)血管生成。

MSCs具有強(qiáng)大的β細(xì)胞再生潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化成產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞。

一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，WJ-MSCs逐漸降低糖化血紅蛋白水平、空腹血糖水平和空腹血清C肽水平。一項(xiàng)對(duì)172名糖尿病患者進(jìn)行WJ-MSCs治療的六項(xiàng)研究的薈萃分析表明，WJ-MSC移植可以改善T1DM和T2DM的HbA1c%以及C肽水平。

間充質(zhì)干細(xì)胞也參與改善胰島素敏感性。胰島素抵抗是 DM 病理過(guò)程中的另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，尤其是在2型糖尿病中。胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素敏感性降低，導(dǎo)致血糖難以恢復(fù)到正常水平和持續(xù)性高血糖。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)還通過(guò)其他機(jī)制參與血糖控制。間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)一些免疫因子和細(xì)胞為β細(xì)胞生存提供適宜的環(huán)境。布馬扎等人。證明在MSCs處理下T細(xì)胞細(xì)胞因子發(fā)生了改變，CD4+/Foxp3+和CD8+/Foxp3+T細(xì)胞的頻率增加，增強(qiáng)了β細(xì)胞功能。

如上所述，MSCs治療可以通過(guò)減少炎癥因子、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化和免疫功能來(lái)減輕胰島素抵抗。

還有其他證據(jù)表明MSCs能夠降低血糖。在DM治療中，特別是對(duì)于1型糖尿病，胰島功能障礙是關(guān)鍵的治療重點(diǎn)。圍繞胰島移植的傳統(tǒng)治療已經(jīng)研究了幾十年，但結(jié)果是不可預(yù)測(cè)和模棱兩可的。值得注意的是，最新研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以提高移植胰島的功能和存活率。

一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，MSCs與胰島共同移植可增強(qiáng)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。此外，MSCs對(duì)胰島的這種治療效果可以在缺氧前的條件下得到改善。這些結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞有利于改善胰島功能，提示間充質(zhì)干細(xì)胞治療可作為高血糖恢復(fù)的前景。

DN治療中的高血糖控制和胰島細(xì)胞保護(hù)是延緩糖尿病引起的腎損害的有效方法。然而，對(duì)腎功能的直接保護(hù)和修復(fù)具有更大的意義和效率。研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)免疫環(huán)境，減少纖維化形成，促進(jìn)血管生成。此外，這些過(guò)程中的大多數(shù)是通過(guò)外泌體介導(dǎo)的旁分泌功能完成的，這表明外泌體在腎功能恢復(fù)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

目前認(rèn)為DN的發(fā)病機(jī)制是多因素的，其中炎癥似乎與DN過(guò)程相關(guān)，導(dǎo)致代謝紊亂。越來(lái)越多的關(guān)于炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及DN發(fā)病機(jī)制中促炎細(xì)胞因子分泌的研究為DN治療提供了線索。

間充質(zhì)干細(xì)胞直接調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞遷移和過(guò)濾，從而減少炎癥激活。眾所周知，巨噬細(xì)胞在炎癥過(guò)程中起重要作用，大量研究集中在巨噬細(xì)胞上。已經(jīng)證明MSCs衍生的HGF抑制MCP-1表達(dá)以防止巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。

總之，MSCs通過(guò)影響免疫細(xì)胞過(guò)濾來(lái)抑制炎癥反應(yīng)。此外，EMT 和纖維化過(guò)程與DN中MSCs的抗炎作用一起延遲。

足細(xì)胞被認(rèn)為是腎臟過(guò)濾膜結(jié)構(gòu)的第三層，防止尿液中的蛋白質(zhì)流失。研究表明，在持續(xù)的高葡萄糖刺激下，足細(xì)胞減少，從而導(dǎo)致白蛋白尿，進(jìn)而損害腎功能。因此，足細(xì)胞損傷是糖尿病腎臟明顯的病理現(xiàn)象。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，MSCs注射和移植可以減少白蛋白尿并改善腎功能，這表明MSCs可以保護(hù)足細(xì)胞免受功能障礙和損傷。

總之，MSCs治療可以減輕足細(xì)胞氧化應(yīng)激以及足細(xì)胞死亡，從而挽救腎功能障礙并減緩DN進(jìn)程。

組織修復(fù)和新血管生成是腎臟修復(fù)的另一個(gè)重要過(guò)程。研究人員發(fā)現(xiàn)，含有MSCs分泌因子的培養(yǎng)基可以誘導(dǎo)血管生成。

已發(fā)現(xiàn)人胚胎MSCs可以挽救CKD大鼠的血管損傷，研究人員認(rèn)為MSCs的條件培養(yǎng)基可能有助于保護(hù)血管損傷。

外泌體是幾乎所有類型細(xì)胞分泌的囊泡，已被證明在DN的MSC 治療中發(fā)揮重要作用。MSCs衍生的外泌體通過(guò)前面提到的方面參與緩解DN進(jìn)展，包括高血糖控制和腎功能保護(hù)。

總體而言，表1涵蓋了不同來(lái)源的MSCs在腎臟保護(hù)方面的具體功能。列出了間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的因子以及參與腎功能恢復(fù)的DN模型。

表1間充質(zhì)干細(xì)胞分泌因子在糖尿病腎病中的詳細(xì)作用