間充質干細胞移植在神經再生中的臨床應用

在過去的十年中，干細胞越來越多地被用作治療多種疾病的方法。截至目前為止傳統上用于造血疾病的干細胞療法現在已被確立用于治療非血液疾病。

越來越多的證據表明，間充質干細胞 (MSCs) 因其分化多能性、自我更新能力、長期離體增殖、旁分泌潛力和免疫調節作用，為細胞治療和人體組織重建提供了令人鼓舞的選擇。

間充質干細胞簡介：在1960年代后期，Friedenstein及其同事首次發現MSCs作為多能干細胞。間充質干細胞是非造血細胞，具有分化成各種譜系的能力，包括中胚層（脂肪細胞、骨細胞和軟骨細胞）、外胚層（神經細胞）和內胚層（肝細胞）。

間充質干細胞來源：主要存在于骨髓（BM）中的間充質干細胞具有自我更新的能力，并表現出多向分化。它們是從各種組織和器官中獲得的，包括BM、脂肪組織、沃頓氏膠、外周血、臍帶、胎盤、羊水和牙髓。

間充質干細胞作用：在過去的幾十年中，間充質干細胞表現出多種生物學作用，例如多向分化、免疫調節、血管生成、抗凋亡和抗纖維化活性、化學吸引和組織修復發育。MSCs具有廣泛的特性，使其成為細胞治療的合適來源，例如干細胞效力，易于從不同來源中分離，它們可以大規模快速擴展以供臨床使用，與胚胎干細胞相比，倫理問題較少，與誘導多能干細胞不同，間充質干細胞運輸畸胎瘤形成的風險較低，并且由于它們能夠通過化學吸引遷移到受損組織，因此它們有利于廣泛的治療應用。

此外，間充質干細胞有能力支持其他干細胞的進展和分化。它們可以釋放生物活性分子，這是組織再生的關鍵益處。這些特性導致對多種疾病的治療取得進展，例如影響骨骼、神經元、肺、肝、心、腎等的疾病。由于這些特點，MSCs將在臨床試驗中發揮重要的治療作用。根據間充質干細胞的特性我們提供了最新試驗的總體概述，這些試驗研究了MSC在多種疾病中的有效性，例如神經、肝臟、腎臟、骨骼、心臟病和傷口愈合。

間充質干細胞再生醫學的作用

本期主要闡述間充質干細胞“再生醫學”在神經再生的臨床應用。

骨髓間充質干細胞的應用在神經系統疾病的治療中顯示出有希望的治療效果。

肌萎縮側索硬化癥 (ALS)，也稱為運動神經元病，是一種神經退行性疾病，會導致運動神經元退化，導致癱瘓和肌肉無力。

間充質干細胞移植心臟病的臨床應用

Syková等人進行了一項研究，鞘內注射15±4.5×106將自體骨髓間充質干細胞移植到26名ALS患者中。間充質干細胞移植（MSCT）后ALS功能評定量表（ALSFRS）顯著降低，用力肺活量（FVC）保持穩定或高于70%，75%的患者無力量表（WSs）穩定。他們表明對ALS患者進行鞘內BMSCs干預是一種安全的方法，它可以減緩疾病的發展。在骨髓間充質干細胞移植期間和移植后，沒有與試驗相關的重大不良事件。

Barczewska指出，鞘內注射30×10^6細胞數量的(WJ-MSCs) 可改善ALSFRS。他們表明WJ-MSCs對ALS患者是安全有效的。

在OH等人的試驗中，注射自體骨髓間充質干細胞以治療7名患有ALS的參與者。參與者被注射兩次自體骨髓間充質干細胞（每公斤一百萬個細胞）并隨訪12個月。隨訪期間未報告嚴重不良事件。此外在12個月的隨訪期間，ALSFRS-Revised (ALSFRS-R) 評分、Appel ALS評分和FVC的下降沒有加速。此外，CSF分析顯示TGF-β和IL-10的水平被評估，而與趨化因子相關并加劇ALS運動神經元損傷的MCP-1降低。他們的結果表明，兩次重復的MSC輸注在7個人中至少1年具有安全性和可行性。

在另一項研究中15名ALS患者接受了自體骨髓間充質干細胞移植。這15名患者被分為兩組（第1組：患有ALS病程固有緩慢的患者，第2組：患有ALS固有病程快速的患者）并接受3次鞘內 MSCs輸注。在多次鞘內注射MSCs的過程中沒有明顯的不良事件發生。在第1組中，疾病發展的速度沒有重大變化，在第2組中，在MSCs治療后表明疾病得到改善。根據他們的觀察，ALS 患者對MSCs治療的反應是可變的。

近年來，干細胞在肌萎縮側索硬化癥臨床試驗中取得了可喜的成績。截止目前為止，美國國立衛生數據庫（ClinicalTrials.gov）收錄的干細胞治療肌萎縮側索硬化癥的臨床試驗有22項。

脊髓損傷 (SCI) 通常與毀滅性的結果有關。脊髓損傷會導致脊髓的運動、感覺和自主神經功能受損，從而影響患者的健康狀況，例如他們的身體和心理狀態。

間充質干細胞移植治療脊髓損傷的臨床應用

在Mendon?a等人進行的 I 期非隨機、非對照研究中。15名SCI患者接受了1×10^7細胞/ml的MSC。調查結果顯示干細胞移植顯著減輕了SCI癥狀，所有參與者的觸覺敏感性都有不同程度的改善，8名參與者的下肢運動功能得到改善，主要是髖屈肌。七名患者顯示保留骶骨，并制定了美國脊髓損傷協會損傷量表 (AIS) B或C級——部分損傷。在MSCT后3個月和6個月，9名參與者的泌尿功能出現了變化，1名患者出現了體感誘發電位 (SSEP) 的變化。

這些結果表明，MSCs治療改善了SCI患者的器官功能障礙并具有臨床安全性，因為沒有報告嚴重的不良反應。作者指出，他們的結果應該在更大的對照臨床試驗中得到證實。進一步的結果表明，膀胱最大容量升高，膀胱神經源性過度活躍和外括約肌協同失調降低。

在另一項研究中，10名SCI受試者在試驗的第1、16、28和40 周接受了四次蛛網膜下腔注射30×106自體骨髓間充質干細胞，維持在自體血漿中，并隨訪12個月。沒有不良事件發生，所有參與者都能耐受治療。

瓦克羅等人證明干細胞移植是安全的并且可以改善SCI患者的敏感性、運動能力、痙攣、痙攣、神經性疼痛、性功能或括約肌功能障礙。他們的研究結果表明，55.5%的患者在SSEP方面有所改善，44.4%的患者在自主肌肉收縮以及病灶內主動肌肉再神經支配方面有所改善。

胡爾等人進行了一項研究，其中14名SCI患者被鞘內注射9×107脂肪MSC。他們的觀察顯示神經功能有輕微進展。沒有觀察到嚴重的不良事件。

在一項2期研究中，13名SCI患者接受了單劑量自體血清培養的自體MSCs靜脈給藥。該試驗的結果表明，間充質干細胞治療、ASI、脊髓神經和功能分類國際標準 (ISCSCI-92) 和脊髓獨立性測量 (SCIM-III) 表明MSC注射后SCI癥狀顯著下降，沒有與MSC給藥有關的嚴重不良反應。

截止2022年08月03日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療脊髓損傷的臨床研究項目有26項。

帕金森病 (PD) 是一種神經系統疾病，其主要特征是由于多巴胺能黑質紋狀體系統受損導致運動活動惡化。已經表明MSCs改善了PD的癥狀。

間充質干細胞移植治療帕金森的臨床應用

在一項 I 期對照、隨機臨床研究中，患有進行性核上性麻痹的患者通過動脈內注射給予自體BMSCs。研究結果表明，自體骨髓間充質干細胞是安全的，可減少疾病進展。

卡內西等人已經證明，將MSCs注射到PD患者的腦動脈中導致了17名PD參與者的陽性結果：所有接受治療的參與者都還活著，并且在12個月的隨訪期間，運動功能評定量表保持穩定至少6個月。一名患者在注射后9個月死于與細胞輸注或疾病發展無關的原因。

近年來，干細胞在帕金森病臨床試驗中取得了可喜的成績。截止目前為止，美國國立衛生數據庫（ClinicalTrials.gov）收錄的干細胞治療帕金森病的臨床試驗有28項。

腦卒中，又稱中風、腦血管意外，急性起病，是世界上致殘和死亡的最常見原因之一。腦中風是以腦部缺血及出血性損傷癥狀為主要臨床表現的疾病，主要分為出血性腦中風和缺血性腦中風。出血性腦中風主要是腦出血或蛛網膜下腔出血，缺血性腦中風主要為腦梗塞和腦血栓形成。

腦卒中死亡率極高，幸存者也會出現半身不遂、麻木不仁、口眼歪斜、言語不利等后遺癥。中風的死亡率隨年齡的增長有上升的趨勢，缺乏有效的治療措施。發生腦中風后的前6個小時是搶救的最佳時期，前3-4.5小時內是“黃金時間”，及時就醫，查明中風類型，抑制出血狀況或進行溶栓治療，都有利于病人的存活。

間充質干細胞移植治療中風的臨床應用

在Jaillard及其同事在2019年進行的一項研究中，31名亞急性中風患者接受了自體BMSCs的靜脈注射。試驗結果顯示，運動-國家健康中風量表 (NIHSS) 評分、運動-Fugl-Meyer評分和運動皮層4a中與任務相關的功能性MRI活動有顯著改善。總的來說，他們的結果表明，BMSCs通過感覺運動神經可塑性改善了運動恢復。

在另一項研究中，17名亞急性大腦中動脈梗死患者接受了200萬個/kg自體BMSCs。隨訪過程中，移植后NIHSS評分、改良Rankin量表或Barthel指數得到顯著改善。同時中位梗死體積的絕對變化有顯著改善，但未觀察到與治療相關的不良反應。

截止2022年08月03日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關干細胞治療腦中風的臨床研究項目有20項。

總之，這些結果假設間充質干細胞可以安全有效地治療神經疾病，抑制疾病發展，并顯著改善患者的生活質量和臨床表現。因此，間充質干細胞可以成為神經疾病臨床治療的新選擇。